Resumo: A síndrome mielodisplásica (SMD) é uma neoplasia caracterizada principalmente por hematopoese ineficaz e risco de progressão para leucemia mieloide aguda. A principal abordagem terapêutica curativa é o transplante células-tronco hematopoéticas, entretanto, a maioria dos pacientes é ilegível para essa opção, demonstrando a necessidade da busca de novos compostos que auxiliem o tratamento. As catequinas do chá verde, particularmente, a epigacalocatequina-3 galato (EGCG), exibe uma série de efeitos, como indutor/promotor de apoptose e de diferenciação celular, no qual pode ajudar a neutralizar a proliferação descontrolada e a diferenciação prejudicada da leucemia e/ou síndrome mielodisplásica. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da EGCG na SMD. Camundongos transgênicos NHD13+ , fêmeas, com 10 semanas de idade foram tratados com EGCG (50mg/kg/dia, 5x/semanas, i.p. durante 4 semanas) ou veículo, seguido de análises do baço e medula óssea. O tratamento com EGCG melhorou os parâmetros hematológicos, visualizado pelo aumento no número de leucócitos e plaquetas, sem induzir toxicidade. A administração de EGCG não alterou a frequência e função das células tronco hematopoéticas e progenitores na medula óssea; similarmente, a frequência das células do nicho, como células endoteliais, mesenquimais, osteoprogenitor e osteoblastos, permaneceu inalterado. Observamos polarização de macrófagos da medula óssea após o tratamento com EGCG. Este efeito foi documentado através da expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias/marcadores de macrófagos M1, especificamente interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), e redução nos níveis de interleucina 4 (IL4), marcador antiinflamatório associado ao fenótipo de macrófagos M2. Além disso, a porcentagem de macrófagos M2 (CD45 +CD11b+F4/80+CD206+ ) sofreu uma redução. Curiosamente, EGCG induziu hiperplasia esplénica evidenciado pelo aumento do órgão e a pronunciada proliferação celular – expansão da linhagem granulocitica e megacariocítica, associada à ativação da via JAK2/STAT3. Considerando todos os dados, os resultados demostram que a administração de EGCG melhora os parâmetros hematológicos na SMD através da hematopoese extramedular. Além disso a EGCG orienta efetivamente a polarização dos macrófagos em direção ao fenótipo M1 enquanto ativa simultaneamente a via STAT3 dentro do microambiente da medula óssea e baço. Entretanto, mais estudos são necessários para entender as consequências da ativação desta via tirosina quinase e os possíveis benefícios da polarização de macrófagos na evolução da SMD Ver menos

Abstract: Myelodysplastic syndrome (MDS) is a neoplasm characterized mainly by ineffective hematopoiesis and risk of progression to acute myeloid leukemia. The main curative therapeutic approach is hematopoietic stem cell transplantation; however, the vast majority of patients are unsuitable for this option. This fact points out the need to search for new compounds. Green tea catechins, particularly epigalocatechin-3-gallate (EGCG), exhibit a serie of effects, such as inducer/promoter of apoptosis and cell differentiation, which can help counteract uncontrolled proliferation and impaired differentiation in leukemia and/or myelodysplastic syndrome. Thus, the aim of this study was to evaluate the effects of EGCG on MDS. Female NHD13+ transgenic mice, 10 weeks old, were treated with EGCG (50mg/kg/day, 5x/week, i.p. for 4 weeks) or vehicle, followed by analyzes of the spleen and bone marrow. Treatment with EGCG improved hematological parameters, visualized by an increase in the number of leukocytes and platelets, without inducing toxicity. EGCG administration did not alter the frequency and function of hematopoietic stem cells and progenitors in the bone marrow. Similarly, the frequency of niche cells, such as endothelial, mesenchymal, osteoprogenitor, and osteoblast cells, remained unchanged. EGCG induzed bone marrow macrophages polarization. This effect was evidenced through increased expression of pro-inflammatory cytokines/M1 macrophage markers, specifically interleukin 6 (IL6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-?), and a reduction in the levels of interleukin 4 (IL4), an anti-inflammatory marker associated with the M2 macrophage phenotype. Furthermore, the percentage of M2 macrophages (CD45+CD11b+F4/80+CD206+) suffered reduction. An intriguing result was the induction of splenic hyperplasia, demonstrated by an increase in spleen size and cell proliferation – expansion of the granulocyte and megakaryocytic lineage, associated with the activation of the JAK2-STAT3 pathway. Taken together, the results demonstrate that the administration of EGCG improves hematological parameters in MDS through extramedullary hematopoiesis. Furthermore, EGCG effectively guides macrophage polarization toward the M1 phenotype while simultaneously activating the STAT3 pathway within the bone marrow and spleen. More studies are needed to understand the consequences of the activation of this tyrosine kinase pathway and the possible benefits of macrophage polarization in the evolution of MDS Ver menos