Resumo: A clozapina é o antipsicótico considerado padrão ouro para o tratamento da esquizofrenia resistente, podendo ser utilizada em outros transtornos mentais graves, como o transtorno afetivo bipolar e, em alguns casos, no transtorno do espectro autista. A clozapina está associada a uma melhora geral dos sintomas, a uma redução na hospitalização e na mortalidade geral, além de impactar outros aspectos que acometem pacientes com transtornos mentais graves. Embora sua eficácia tenha sido demonstrada em uma proporção significativa de pacientes, a clozapina permanece subutilizada, e um dos motivos pode ser seu complexo perfil de reações adversas aos medicamentos (RAMs). O objetivo geral do estudo foi verificar a relação entre a presença de RAMs e as variantes genéticas relacionadas ao metabolismo e ao transporte da clozapina, assim como a concentração plasmática da clozapina e seu metabólito em pacientes com transtorno mental grave em uso crônico de clozapina. O presente estudo classifica-se como analítico, observacional/longitudinal de coorte, realizado no Ambulatório de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da Unicamp (HC/UNICAMP). Foram incluídos pacientes em uso de clozapina a pelo menos 1 ano e diagnosticados com transtorno mental grave. Foi coletado sangue e realizada a extração de DNA genômico para genotipagem dos pacientes. Foram genotipadas as variantes alélicas dos genes ABCB1 (rs1045642, rs1128503 e rs2032582), CYP1A2 (rs792551, rs2470890 e rs2069514), CYP3A4 (rs2740574), LEP (rs7799039), LEPR (rs1137101) e MC4R (rs489693 e rs11782313). A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando Polymerase Chain Reaction ou Reação em Cadeia da Polimerase (qPCR). A dosagem da concentração plasmática da clozapina e do seu metabólito norclozapina foi realizada pelo método HPLC, considerado padrão ouro para avaliar a adesão ao tratamento medicamentoso. Foram avaliadas as RAMs relacionadas ao metabolismo dos lipídios, ao metabolismo de carboidratos, a marcadores de inflamação e à indução de ganho de peso. Para esse fim, foram utilizados os critérios do instrumento CCTEA (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos – do inglês CTCAE). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (83192918.9.0000.5404). No estudo, foram incluídos 46 pacientes com média de 32,5 ± 10,2 anos, em sua maioria homens (69,6%), autodeclarados brancos (73,9%), solteiros (82,6%) e desempregados (54,4%). A hipertrigliceridemia esteve presente em 45,7% dos pacientes, sendo 23,9% grau 1, 15,2% grau 2, 4,4% grau 3 e 2,2% grau 4. Durante o tratamento, 74,0% dos pacientes tiveram ganho de peso, sendo que 17,4% apresentaram grau 1 (5 < 10% em relação ao basal), 19,6% apresentaram grau 2 (10 < 20% em relação ao basal) e 37,0% apresentaram grau 3 (> 20% em relação ao basal). A média da concentração de CLZ foi de 638,2 ng/mL. As frequências das variantes genéticas estudadas estão de acordo com o que é relatado na literatura para a população brasileira e mundial. Para o gene ABCB1 (rs1045642), os genótipos AG ou GG tiveram 13,7 vezes mais chances de redução de HDL em relação ao genótipo AA (IC95% 1,95; 97,17 p = 0,008). O genótipo CA ou AA no gene MC4R (rs489693) tem 6,6 vezes mais chances de ter aumento de VHS em relação ao genótipo CC (IC95% 1,14; 38,83 p = 0,035). Esses resultados corroboram o que é visto na literatura: os antipsicóticos possuem alguma ação no ganho de peso (principalmente a clozapina e a olanzapina), o que carece de mais investigações. Os dados sugerem ainda que a variante genética no gene ABCB1 (rs1045642) pode influenciar na diminuição de HDL, e a variante no gene MC4R (rs489693) pode influenciar no aumento do VHS (inflamação) Ver menos

Abstract: Clozapine is considered the gold standard antipsychotic for the treatment of treatment-resistant schizophrenia and is also used in other severe mental disorders, such as bipolar affective disorder and, in some cases, autism spectrum disorder. Clozapine has been associated with a general improvement in symptoms, a reduction in hospitalization rates, and overall mortality, as well as beneficial effects on other aspects affecting patients with severe mental disorders. Despite its demonstrated efficacy in a significant proportion of patients, clozapine remains underutilized, potentially due to its complex profile of adverse drug reactions (ADRs). The general objective of this study was to investigate the relationship between the presence of ADRs and genetic variants related to the metabolism and transport of clozapine, as well as the plasma concentration of clozapine and its metabolite in patients with severe mental disorders undergoing chronic clozapine treatment. This analytical, observational/longitudinal cohort study was conducted at the Psychiatry Outpatient Clinic of the Hospital de Clínicas da Unicamp (HC/UNICAMP). Patients who had been taking clozapine for at least one year and had a diagnosis of severe mental disorder were included. Blood samples were collected, and genomic DNA was extracted for genotyping. The allelic variants of the ABCB1 (rs1045642, rs1128503, and rs2032582), CYP1A2 (rs792551, rs2470890, and rs2069514), CYP3A4 (rs2740574), LEP (rs7799039), LEPR (rs1137101), and MC4R (rs489693 and rs11782313) genes were genotyped using TaqMan® probes in a Polymerase Chain Reaction (qPCR) assay. The plasma concentrations of clozapine and its metabolite norclozapine were measured using the HPLC method, considered the gold standard for assessing adherence to drug treatment. ADRs related to lipid metabolism, carbohydrate metabolism, inflammatory markers, and weight gain were evaluated using the CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) criteria. The study received approval from the Research Ethics Committee (83192918.9.0000.5404). The study included 46 patients with a mean age of 32.5 ± 10.2 years, predominantly men (69.6%), self-identified as white (73.9%), single (82.6%), and unemployed (54.4%). Hypertriglyceridemia was present in 45.7% of patients, with 23.9% exhibiting grade 1, 15.2% grade 2, 4.4% grade 3, and 2.2% grade 4 hypertriglyceridemia. During treatment, 74.0% of patients experienced weight gain, with 17.4% classified as grade 1 (5 < 10% increase compared to baseline), 19.6% as grade 2 (10 < 20% increase compared to baseline), and 37.0% as grade 3 (> 20% increase compared to baseline). The average clozapine concentration was 638.2 ng/mL. The frequencies of the genetic variants studied were consistent with those reported in the literature for Brazilian and global populations. For the ABCB1 gene (rs1045642), individuals with AG or GG genotypes were 13.7 times more likely to exhibit reduced HDL levels compared to those with the AA genotype (95% CI 1.95; 97.17, p = 0.008). Similarly, individuals with the CA or AA genotype in the MC4R gene (rs489693) were 6.6 times more likely to have an elevated ESR compared to those with the CC genotype (95% CI 1.14; 38.83, p = 0.035). These findings align with existing literature, which indicates that antipsychotics, particularly clozapine and olanzapine, are associated with weight gain, warranting further investigation. Additionally, the data suggest that the genetic variant in the ABCB1 gene (rs1045642) may influence a decrease in HDL levels, and the variant in the MC4R gene (rs489693) may influence the increase in inflammation Ver menos