Resumo: A tolerância imunológica oral ocorre pela inibição da resposta imune específica a antígenos solúveis administrados pela via oral, expostos previamente ao trato gastrointestinal. Esse mecanismo regula e protege o organismo contra a hipersensibilidade causada por antígenos alimentares e microorganismos comensais. A indução da tolerância por administração oral de autoantígeno é uma abordagem que vem sendo classificada como tratamento alternativo para algumas doenças autoimunes humanas, tais como a artrite reumatoide, diabetes mellitus e esclerose múltipla. Entretanto, estudos demonstraram a indução de uma resposta de linfócitos T citotóxicos (CTL) como resultado da administração oral de autoantígeno em camundongos ao invés da indução da tolerância, o que levou ao aparecimento de doença autoimune. Os mecanismos envolvidos na indução da tolerância por via oral não são totalmente conhecidos e isso afeta negativamente o avanço de novos tratamentos para doenças autoimunes. Sendo assim, o objetivo principal deste estudo foi induzir a quebra da tolerância imunológica e avaliar o perfil e a atividade fenotípica de células TCD4+ Foxp3+ (células T regulatórias – Tregs) tanto no baço quanto nos linfonodos mesentéricos em camundongos que expressam ovalbumina (OVA) no pâncreas (RIP-mOVA), durante a evolução clínica da indução de diabetes mellitus em decorrência da administração contínua de autoantígeno pela via oral, a fim de elucidar os mecanismos envolvidos. Nossos resultados mostraram uma diminuição de células TCD4+ Foxp3+ nos linfonodos mesentéricos e baço dos animais RIP-mOVA ao administrar oralmente OVA por 10 semanas. Além disso, foi visto um aumento de TCRs específicos para resposta contra o autoantígeno após o período de tratamento com OVA. Nossos dados nos levam a hipótese de que se continuarmos o estímulo oral do autoantígeno a longo prazo, haverá uma queda mais expressiva de Tregs concomitante com o aparecimento de diabetes mellitus nos animais. Podendo, assim, causar a quebra da autotolerância imunológica e a possível geração da resposta autoagressiva pela presença contínua do autoantígeno. Nossa pesquisa auxilia no entendimento dos eventos imunológicos atrás da continuidade do estímulo autoantigênico, utilizado comumente para a indução da tolerância oral. Compreender esses eventos proporciona a elaboração de novas estratégias para o uso da tolerância oral como tratamento alternativo de doenças autoimunes como a diabetes mellitus do tipo 1 Ver menos

Abstract: Oral immunological tolerance prevents the specific immune response to soluble antigens administered orally, previously exposed to the gastrointestinal tract. This mechanism regulates and protects the body against hypersensitivity caused by food antigens and commensal microorganisms. Tolerance induction by oral administration of autoantigen is an approach that has been used as an alternative treatment for some human autoimmune diseases, such as rheumatoid arthritis, diabetes mellitus, and multiple sclerosis. However, studies have demonstrated the induction of a cytotoxic T lymphocyte (CTL) response due to oral administration of autoantigen in mice rather than the induction of tolerance, which led to the onset of autoimmune disease. The mechanisms involved in the induction of tolerance orally are not fully known, negatively affecting the advantages of advancing new treatments for autoimmune diseases. Therefore, the main objective of this study was to induce the breakdown of immunological tolerance and evaluate the profile and phenotypic activity of CD4+ Foxp3+ T cells (regulatory T cells – Tregs) in both the spleen and mesenteric lymph nodes in mice that express ovalbumin (OVA) in the pancreas (RIP-mOVA), during the clinical evolution of the induction of diabetes mellitus as a result of continuous oral administration of autoantigen, to elucidate the mechanisms involved. Our results showed a decrease in CD4+ Foxp3+ T cells in the mesenteric lymph nodes and spleen of RIP-mOVA mice when orally administering OVA for 10 weeks. Furthermore, an increase in specific TCRs to the response against the self-antigen was seen after the OVA treatment period. Our data lead us to the hypothesis that if we continue oral stimulation of the autoantigen in the long term, there will be a more significant drop in Tregs concomitant with the induction of diabetes mellitus in mice. Therefore, this could cause the breakdown of immunological self-tolerance and the possible generation of a self-aggressive response due to the continuous presence of the self-antigen. Our research helps to understand the immunological events behind the continuity of the autoantigenic stimulus, commonly used to induce oral tolerance. Understanding these events leads to the development of new strategies for oral tolerance as an alternative treatment for autoimmune diseases such as type 1 diabetes mellitus Ver menos