Resumo: As anomalias craniofaciais (ACF) constituem grupo prevalente, clínica e etiologicamente heterogêneo, que afetam o arcabouço craniano e/ou facial. Entre elas, destacam-se as fendas orais (FO), em que 30% representam formas sindrômicas (FOS), e a Síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2). A avaliação genético-clínica é que dirige a investigação diagnóstica. Desde 2006, a Base Brasileira de Anomalias Craniofaciais (BBAC) tem sido uma importante iniciativa voluntária para registrar e seguir indivíduos com FO e SD22q11.2, possibilitando acesso a exames diagnósticos em contexto de pesquisa. Em momento de desenvolvimento e consolidação da Política Nacional de Atenção Integral a Pessoas com Doenças Raras (PNAIPDR) no Brasil, este estudo objetivou analisar o acesso à avaliação genética e ao diagnóstico de indivíduos com FO e suspeita de SD22q11.2 no Ambulatório de Dismorfologia Craniofacial do Hospital de Clínicas da Unicamp (ADCF-Campinas, SP). Trata-se de estudo transversal e descritivo que analisou os registros de atendimentos na BBAC no período de 2006 a 2019, previamente à habilitação do serviço à PNAIPDR. Após a avaliação clínica, diferentes métodos diagnósticos foram empregados, entre os quais apenas o cariótipo é integrante da tabela de procedimentos do Sistema Único de Saúde. Os demais - Hibridação in situ por fluorescência (FISH), Multiplex Liganting Probe Amplification (MLPA), análise cromossômica em microarranjos (CMA) e o sequenciamento completo do exoma (WES) - foram realizados ao longo do tempo em diferentes projetos de pesquisa, incluindo o presente. Entre os 166 indivíduos (88 F: 78 M) atendidos no ADCF, a idade de acesso variou de 0 a 52 anos (média = 8,3/ mediana = 4). O motivo de encaminhamento foi FO em 77/166 e suspeita de SD22q11.2 em 89/166. A proporção de FOS e FO não sindrômica (FONS), foi de 74,7% e 26,2%, respectivamente. Conclusão diagnóstica ocorreu em 85/166 casos, sendo 36/85 de diagnóstico clínico, dos quais 27/36 FONS. A idade de diagnóstico variou de 0 a 50 (média = 9,5 / mediana = 5); 81 indivíduos aguardam evolução clínica ou exames complementares. Anomalias cromossômicas foram detectadas em 6/ 77 e desequilíbrios genômicos ocorreram em 30/101 (15 deles, SD22q11.2). De 29 WES realizados, variantes causativas ou provavelmente relacionadas ao fenótipo ocorreram em 14 indivíduos (sete FOS e sete suspeitas de SD22q11.2 não confirmadas) envolvendo 15 diferentes; um indivíduo apresentou duas variantes provavelmente relacionadas ao fenótipo (nos genes NHS e SHH) e 21 WES foram negativos. Um indivíduo apresentou desequilíbrio genômico (duplicação 17p12), heterozigose composta no gene PRX (alterações relacionadas à diferentes formas de Doença de Charcot Marie Tooth, formas 1AF e 4F, respectivamente) e variante provavelmente patogênica (MECP2:c.763C>T p.(Arg255Ter). A prevalência de pacientes com FOS, em relação as FONS é o contrário da literatura e sugere falta de encaminhamento deste último grupo para avaliação. A falta de diagnóstico etiológico reflete, em parte, a falta de exames. Evidencia-se a diversidade etiológica, com destaque para a SD22q11.2. Fica clara a necessidade de diferentes recursos laboratoriais e seguimento especializado para diagnóstico. Os resultados mostram a necessidade de melhoria nas políticas públicas de saúde, facilitando o acesso a atendimento genético-clínico, exames diagnósticos e aconselhamento genético Ver menos

Abstract: Craniofacial anomalies (CFA) are a prevalent, clinically, and etiologically heterogeneous group affecting cranial and/or facial structures. Among them, oral clefts (OC) stand out, of which 30% represent syndromic forms (SOC) and 22q11.2 deletion syndrome (DS22q11.2). The genetics evaluation is what directs the diagnostic investigation. Since 2006, the Brazilian Base of Craniofacial Anomalies (BDCA) has been an important voluntary initiative to register and follow individuals with OC and 22q11.2DS, enabling access to diagnostic exams in a research context. At a time of development and consolidation of the Política Nacional para Atenção Integral a Pessoas com Doenças Raras (PNAIPDR) in Brazil, this study aimed to analyze access to genetic evaluation and diagnosis of individuals with OC and suspected 22q11.2DS at the Craniofacial Dysmorphology Outpatient Clinic from the Hospital de Clínicas da Unicamp (ADCF-Campinas, SP). This is a cross-sectional and descriptive study that analyzed service records at BBAC from 2006 to 2019 before the service was approved by PNAIPDR. After clinical evaluation, different diagnostic methods were used, among which only the karyotype is part of the table of procedures of the Unified Health System. The others - Fluorescence in situ hybridization (FISH), Multiplex Liganting Probe Amplification (MLPA), Chromosomal microarray Analysis (CMA), and Whole Exome Sequencing (WES) - have been carried out over time in different research projects, including the present one. Among the 166 individuals (88 F: 78 M) evaluated at ADCF, the age at access ranged from 0 to 52 years (mean = 8.3/median = 4). The reason for referral was OC in 77/166 and suspected 22q11.2DS in 89/166. The proportion of SOC and non-syndromic OC (NSOC) was 74.7% and 26.2%, respectively. Diagnostic conclusions occurred in 85/166 cases, 36/85 of which were clinical diagnoses, of which 27/36 were NSOC. Age at diagnosis ranged from 0 to 50 (mean = 9,5 /median = 5); 81 individuals are awaiting clinical evolution or additional tests. Chromosomal abnormalities were detected in 6/77, and genomic imbalances occurred in 30/101 (15 of them, SD22q11.2). Of 29 WES performed, causative or probably phenotype-related variants occurred in 14 individuals (seven FOS and seven suspected unconfirmed 22q11.2DS) involving 15 different genes; one individual presented two variants probably related to the phenotype (in the NHS and SHH genes), and 21 WES were negative. One individual presented genomic imbalance (17p12 duplication), composed heterozygosity in the PRX gene (alterations related to different forms of Charcot Marie Tooth Disease, forms 1AF and 4F, respectively) and probably pathogenic variant (MECP2:c.763C>T p.(Arg255Ter). The prevalence of patients with SOC and NSOC contradicts the literature and suggests a lack of referral of this last group for genetic evaluation. The significant lack of etiological diagnosis reflects, in part, the lack of access to genetic tests. Etiological diversity is evident in the studied group, with emphasis on 22q11.2DS. Furthermore, the need for different laboratory resources and specialized clinical follow-up for diagnosis is clear. The results show the need to improve public health policies, facilitating access to genetic-clinical care, diagnostic tests, and genetic counseling Ver menos