6-nitrodopamina é o agente inotrópico positivo endógeno mais potente no coração isolado de rato
Lincoln Rangel de Medeiros Teixeira
DISSERTAÇÃO
Multilíngua
T/UNICAMP T235s
[6-nitrodopamine is the most potente endogenous positive inotropic agente in the isolated rat heart]
Campinas, SP : [s.n.], 2024.
1 recurso online (56 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientadores: Gilberto de Nucci, José Britto Júnior
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: As catecolaminas são compostos orgânicos que possuem, em sua estrutura, um grupo catecol (3,4-diidroxibenzeno) ligado por uma ponte de etil a um grupo de amina. São encontradas no sistema nervoso simpático, na medula adrenal, e estão distribuídas em várias regiões do sistema nervoso central,...
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Resumo: As catecolaminas são compostos orgânicos que possuem, em sua estrutura, um grupo catecol (3,4-diidroxibenzeno) ligado por uma ponte de etil a um grupo de amina. São encontradas no sistema nervoso simpático, na medula adrenal, e estão distribuídas em várias regiões do sistema nervoso central, sendo as principais catecolaminas, dopamina, norepinefrina e epinefrina, formando uma classe de neurotransmissores químicos e hormonais. A dopamina é um neurotransmissor amplamente conhecido por seu papel nas funções cerebrais, no entanto, também foi demonstrado que a dopamina exerce efeitos inotrópicos positivos no coração, aumentando a força de contração. As nitrocatecolaminas são uma nova classe de catecolaminas. A primeira indicação de produção endógena de nitrocatecolamina surgiu ao se observar que os níveis de noradrenalina detectados por microdiálise do núcleo paraventricular hipotalâmico de ratos diminuíam após a perfusão do tecido com uma solução contendo óxido nítrico (NO). A 6-nitrodopamina (6-ND) também faz parte das novas catecolaminas e, através da utilização de espectroscopia de massa em tandem por eletropulverização positiva para HPLC (HPLC-MS/MS), foi identificada a liberação basal de 6-ND em diversos tecidos vasculares in vitro, como artéria e veia umbilical e poplítea humana, como, também, em aorta de Chenoidis carbonária, Pantheophi guttatus e Callitrix spp. Além dos tecidos vasculares, a liberação basal de 6-ND foi observada em átrio e ventrículo direito isolado de rato, camundongo e coelho, e ducto deferente isolado de rato e humano. O objetivo deste estudo foi investigar se a 6-ND é o agente endógeno mais potente em relação aos parâmetros de inotropismo positivo no coração isolado de rato. Para tanto, foram utilizados os ventrículos direito e esquerdo, isolados em bloco, de cada coração de rato, e suspensos em um banho de órgão de 5 mL contendo solução de Krebs-Henseleit (KHS; em mM: NaCl 118, KCl 4,7, CaCl2 2,5, MgSO4 1,7, NaHCO3 24,9, KH2PO4 1,2, dextrose 11, piruvato de sódio 2, pH 7,4) continuamente gases com uma mistura (95% O2: 5% CO2) a 37 °C, suplementada com ácido ascórbico (1 mM) para prevenir oxidação de catecolaminas. Nossos resultados mostraram que os ventrículos isolados apresentaram liberação basal de 6-ND, a qual foi significativamente inibida pelo pré-tratamento (30 min) com L-NAME (100 µM). A liberação basal de 6-ND também foi reduzida nos ventrículos obtidos de ratos tratados cronicamente com L-NAME. A incubação de ventrículos isolados de ratos com TTX (30 min, 1 µM) não teve efeito na liberação basal de 6-ND. Não foi possível detectar os níveis de dopamina, noradrenalina e adrenalina em todas as amostras estudadas. Em seguida, realizamos um tratamento crônico (4-6 semanas) em ratos com L-NAME (20 mg/dia) na água de consumo, e os corações foram isolados e perfundidos in vitro utilizando a preparação de Langendorff. Os corações obtidos dos animais tratados cronicamente com L-NAME apresentaram uma pressão de desenvolvimento do ventrículo esquerdo significativamente menor. Como também foram evidenciadas alterações significativamente menores nos seguintes parâmetros, taxa máxima de aumento da pressão do ventrículo esquerdo (dP/dtmax), frequência cardíaca, e produto de pressão, em comparação aos corações obtidos dos animais controle. Foi observado nos resultados da preparação de Langendorff que o 6-ND é um agente inotrópico positivo extremamente potente. Sua potência é ainda maior do que a da dopamina e noradrenalina (mil vezes mais) e da adrenalina (dez mil vezes mais). Portanto, pode-se considerar o 6-ND como o agente inotrópico endógeno mais potente já documentado, pois a síntese e liberação do 6-ND pelos ventrículos é significativamente reduzida após a inibição aguda e crônica da sintase de NO
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Abstract: Catecholamines are organic compounds that possess in their structure a catechol group (3,4-dihydroxybenzene) linked by an ethyl bridge to an amine group. They are found in the sympathetic nervous system, in the adrenal medulla, and are distributed in various regions of the central nervous...
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Abstract: Catecholamines are organic compounds that possess in their structure a catechol group (3,4-dihydroxybenzene) linked by an ethyl bridge to an amine group. They are found in the sympathetic nervous system, in the adrenal medulla, and are distributed in various regions of the central nervous system, with the main catecholamines being dopamine, norepinephrine, and epinephrine, forming a class of chemical and hormonal neurotransmitters. Dopamine is a neurotransmitter widely known for its role in brain functions; however, it has also been shown that dopamine exerts positive inotropic effects on the heart, increasing contraction strength. Nitrocatecholamines are a new class of catecholamines. The first indication of endogenous nitrocatecholamine production arose when observing that the levels of noradrenaline detected by microdialysis of the paraventricular hypothalamic nucleus in rats decreased after tissue perfusion with a solution containing nitric oxide (NO). 6-nitrodopamine (6-ND) is also part of the new catecholamines, and through the use of tandem mass spectrometry by positive electrospray ionization for HPLC (HPLC-MS/MS), basal release of 6-ND was identified in various in vitro vascular tissues such as human umbilical artery and vein, human popliteal artery, as well as aorta from Chenoidis carbonaria, Pantheophi guttatus, and Callitrix spp. In addition to vascular tissues, basal release of 6-ND was observed in isolated right atrium and ventricle of rat, mouse, and rabbit, and isolated rat and human vas deferens. The aim of this study was to investigate whether 6-ND is the most potent endogenous agent regarding positive inotropic parameters in the isolated rat heart. To this end, the left and right ventricles, isolated as a block, from each rat heart were used and suspended in a 5 mL organ bath containing Krebs-Henseleit solution (KHS; in mM: NaCl 118, KCl 4.7, CaCl2 2.5, MgSO4 1.7, NaHCO3 24.9, KH2PO4 1.2, dextrose 11, sodium pyruvate 2, pH 7.4) continuously gassed with a mixture (95% O2: 5% CO2) at 37 °C, supplemented with ascorbic acid (1 mM) to prevent catecholamine oxidation. Our results demonstrated that isolated ventricles released 6-ND at a basal level, which was significantly suppressed by pre-treatment with L-NAME (100 µM) for 30 minutes. Ventricles obtained from rats that had been chronically treated with L-NAME also showed a reduction in basal release of 6-ND. Incubating isolated rat ventricles with TTX (1 µM) for 30 minutes did not have any impact on the basal release of 6-ND. (Levels of dopamine, norepinephrine, and adrenaline were not detected in all samples studied. Subsequently, chronic treatment (4-6 weeks) of rats with L-NAME (20 mg/day) in drinking water was performed, and hearts were isolated and perfused in vitro using the Langendorff preparation. Hearts obtained from animals chronically treated with L-NAME exhibited significantly lower left ventricular development pressure. Additionally, significantly smaller alterations were evidenced in the following parameters: maximum rate of left ventricular pressure increase (dP/dtmax), heart rate, and pressure-product, compared to hearts obtained from control animals. Results with the Langendorff preparation show that 6-ND is an extremely powerful positive inotropic agent, surpassing dopamine and norepinephrine by a thousand times and adrenaline by ten thousand times. 6-ND should be regarded as the most potent endogenous inotropic agent ever documented, as the production and release of 6-ND from the ventricles decrease significantly after acute and chronic inhibition of NO synthesis
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6-nitrodopamina é o agente inotrópico positivo endógeno mais potente no coração isolado de rato
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