Resumo: Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN), como Chikungunya e Leishmaniose, e enfermidades emergentes, a exemplo de infecções por Zika, Mayaro e bactérias resistentes, causam milhares de óbitos anualmente e impactam a qualidade de vida de milhões de indivíduos em todo o mundo. Contudo, essas doenças recebem pouco investimento e um baixo grau de desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. Neste trabalho estudamos complexos metálicos como alternativas terapêuticas para DTNs, pois podem apresentar mecanismos de ação em múltiplos alvos e possibilidade de modulação da reatividade mediante alterações no estado de oxidação do metal e na esfera de coordenação. Uma parte do estudo consiste na síntese, caracterização e avaliação da atividade antibacteriana, antifúngica e inibição da replicação do vírus Chikungunya (CHIKV) da base de Schiff sulfadoxina-salicilaldeído (SFX-SL) e seu correspondente complexo de prata (AgSFX-SL). Os resultados apontam para uma proporção metal:ligante 1:1, a presença de espécies diméricas do complexo em solução sugerem a coordenação da base de Schiff ao íon prata(I) por meio dos átomos de nitrogênio e oxigênio do grupo sulfonamida. A modelagem molecular corrobora a proposta de uma estrutura dimérica para AgSFX-SL, o qual demonstrou atividade antimicrobiana contra patógenos Gram-positivos e Gram-negativos, com valores de concentração inibitória mínima (MIC) na faixa de 12,0 a 48,0 µmol·L-1, e contra Candida albicans, com MIC de 2,8 µmol·L-1. Além desse complexo, este trabalho também aborda a síntese e avaliação da atividade antiviral contra os vírus Zika (ZIKV), Mayaro (MAYV) e um pseudovírus do novo coronavírus (VSV-eGFP-SARS-CoV-2), bem como a atividade antileishmania de quatro complexos de ouro(I) lineares contendo carbeno N-heterocíclicos (NHC) trans a diferentes ligantes tiolato, contendo tiazolinas e pirimidinas. Todos eles exibiram elevadas taxas de inibição da replicação viral contra ZIKV, MAYV e VSV-eGFP-SARS-CoV-2 em concentrações de 2 µmol·L-1, evidenciando amplo espectro de ação em três diferentes famílias de vírus. Ensaios de interação com o aminoácido N-acetil cisteína (NAC) por RMN de 1H indicam a suscetibilidade desses complexos a reações de substituição de ligantes por cisteína. Dentre os compostos, dois deles inibiram o crescimento de promastigotas de Leishmania amazonensis com EC50 de aproximadamente 2,0 µmol·L-1. No entanto, nestes testes com macrófagos infectados com Leishmania, os complexos não apresentaram redução significativa na taxa de infecção, o que demanda estudos futuros para entendimento da absorção celular destes complexos Ver menos

Abstract: Neglected Tropical Diseases (NTD) such as Chikungunya and Leishmaniasis, and emerging diseases like Zika, Mayaro and superbugs, cause thousands of deaths annually and impact the lives of millions worldwide. However, these diseases receive minimal investment and a slow development of new therapeutic agents. In this work, we studied metallic complexes as therapeutic alternatives for NTDs, due to their mechanisms of action on multiple targets and the possibility of modulating reactivity by altering the metal's oxidation state and coordination sphere. In one part we present the synthesis, characterization, and evaluation of the antibacterial, antifungal, and Chikungunya virus (CHIKV) replication inhibition activities of the sulfadoxine-salicylaldehyde Schiff base (SFX-SL) and its novel silver complex (AgSFX-SL). The results indicate a 1:1 metal-to-ligand molar composition for the AgSFX-SL complex, the existence of dimeric species of the complex in solution and the coordination of the Schiff base to the silver(I) ion through the nitrogen and oxygen atoms of the sulfonamide group. Molecular modeling supports the proposal of a dimeric structure for the AgSFX-SL, which exhibits antimicrobial activity against Gram-positive and Gram-negative pathogens, with minimum inhibitory concentration (MIC) values ranging from 12.0 to 48.0 µmol·L-1, and against Candida albicans, with an MIC of 2.8 µmol·L-1. Besides, this work presents the synthesis characterization and evaluation of antiviral activity against Zika virus (ZIKV), Mayaro virus (MAYV), and a pseudovirus of the novel coronavirus (VSV-eGFP-SARS-CoV-2), and the antileishmanial activity of four linear gold(I)-N-heterocyclic-carbenes bound trans to different thiolate ligands, especially thiazolines and pyrimidines. They showed high rates of viral replication inhibition against ZIKV, MAYV, and VSV-eGFP-SARS-CoV-2 at concentrations of 2 µmol·L-1, demonstrating a broad spectrum of action against three different virus families. 1H NMR interaction assays with the amino acid N-acetylcysteine (NAC) suggest that they are highly susceptible to substitution reactions with this amino acid in the coordination sphere. Two of the compounds inhibited promastigotes of Leishmania amazonensis at concentrations around 2.0 µmol·L-1. However, in tests with macrophages infected with Leishmania, these compounds did not show a significant reduction in the infection rate, which demands further studies to understand their cellular uptake Ver menos