Estudo da angiogênese prostática frente à utilização de extrato da casca de jabuticaba ("Myrciaria jaboticaba") como terapia adjuvante para o câncer de próstata resistente à castração
Bianca Barbosa Rezende
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP R339e
[Study of prostatic angiogenesis in response to the use of jabuticaba peel extract ("Myrciaria jaboticaba") as adjuvant therapy for castration-resistant prostate cancer]
Campinas, SP : [s.n.], 2024.
1 recurso online (114 p.) : il., digital, arquivo PDF.
Orientadores: Fabio Montico, Valéria Helena Alves Cagnon Quitete
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Instituto de Biologia
Resumo: O câncer de próstata (CaP) tem alta incidência no Brasil e a maioria dos tumores prostáticos é primariamente dependente dos andrógenos e da sinalização mediada pelo receptor androgênico (AR), fornecendo subsídios para a terapia de ablação androgênica, frequentemente utilizada para o...
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Resumo: O câncer de próstata (CaP) tem alta incidência no Brasil e a maioria dos tumores prostáticos é primariamente dependente dos andrógenos e da sinalização mediada pelo receptor androgênico (AR), fornecendo subsídios para a terapia de ablação androgênica, frequentemente utilizada para o tratamento do CaP recorrente e/ou metastático. Entretanto, após esta abordagem terapêutica, a doença quase invariavelmente progride para um estágio refratário a hormônios, designado como câncer de próstata resistente à castração (CPRC), incurável e fatal, o que requer a busca por novas modalidades de quimioprevenção ou terapias adjuvantes. Nesse contexto, compostos fenólicos, como os encontrados no extrato da casca de jabuticaba (ECJ), destacam-se por seu potencial antioxidante, anti proliferativo e antiangiogênico. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a resposta do CPRC frente à administração do ECJ, considerando a incidência de lesões prostáticas, metástases e a expressão de mediadores da angiogênese. Para tal, foram utilizados 96 camundongos machos transgênicos da linhagem TRAMP (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate), os quais foram divididos em oito grupos experimentais, submetidos aos tratamentos por período curto (16 a 22 semanas) ou prolongado (12 a 22 semanas). Assim, quatro grupos foram mantidos em condições de depleção hormonal para indução do CPRC, sendo submetidos à castração cirúrgica seguida por tratamento diário com Flutamida (33 mg/kg, por via oral), de maneira isolada (grupos TR16FLU e TR12FLU) ou em associação com o ECJ (5,8 g/Kg, por via oral) (grupos TR16FLUJAB e TR12FLUJAB). Nos outros quatro grupos, os animais foram submetidos a condições controle na presença de andrógenos, com simulação da castração cirúrgica seguida por tratamento com os veículos de diluição dos compostos administrados (grupos TR16CON e TR12CON) ou com o ECJ (grupos TR16CONJAB e TR12CONJAB). Após o tratamento, amostras da próstata dorsolateral foram coletadas para análise histopatológica e de expressão proteica de marcadores de proliferação celular, angiogênese e sinalização hormonal (PCNA, CD31, VEGFR-2, VEGF, VE-Caderina, Endostatina, TGF-ß2, TGFß-RI e AR) por imunohistoquímica e/ou Western Blotting. Amostras de linfonodos periaórticos também foram coletadas para a análise da frequência de metástases, cuja origem prostática foi confirmada a partir da imunolocalização do antígeno SV40-Tag, responsável pelo desenvolvimento das lesões neoplásicas no modelo TRAMP. Os resultados demonstraram que, nos grupos TR16CON, TR12CON, TR16CONJAB e TR12CONJAB, as lesões mais comuns foram do tipo neoplasia intraepitelial prostática de baixo (LGNIP) e de alto grau (HGNIP), ao passo que a imunolocalização de PCNA foi predominantemente encontrada no compartimento epitelial. Além disso, apesar de não ter impactado de forma marcante a incidência de lesões primárias, o tratamento com ECJ na presença de andrógenos demonstrou potencial antimetastático relevante Por outro lado, nos grupos TR16FLU, TR12FLU, TR16FLUJAB e TR12FLUJAB, as lesões com maior incidência foram os focos de atrofia, com decréscimo extremamente significativo na imunorreatividade epitelial do PCNA em relação aos respectivos controles. Apesar desses achados, focos de adenocarcinoma bem diferenciado ainda foram observados nesses grupos, caracterizando assim a ocorrência de lesões malignas refratárias à privação androgênica, ou seja, focos de CPRC. Os grupos submetidos à castração, em conjunto ou não com o ECJ, não apresentaram diferenças significativas na incidência de lesões quando comparados entre si, tampouco na comparação entre os períodos de tratamento. Mais ainda, verificou-se que os mesmos apresentaram nítido estímulo à angiogênese, sobretudo frente ao tratamento prolongado, conforme demonstrado pelo aumento dos níveis de VEGF associado ao decréscimo da expressão de VE-Caderina e da forma madura do TGF-ß2, estímulo este que não foi atenuado e/ou inibido pelo ECJ. Apesar desses achados, tais grupos também demonstraram diminuição significativa da incidência de metástases. Assim, os resultados permitem concluir que o ECJ tem potencial para desacelerar e/ou inibir a progressão tumoral no modelo TRAMP, especialmente em um cenário de repleção androgênica, influenciando principalmente o desenvolvimento de metástases. Entretanto, no contexto do CPRC, seus efeitos foram menos marcantes, provavelmente em decorrência da ativação de vias mediadas pelo receptor TGFß-RI e de seus efeitos antagônicos sobre a expressão do AR bem como à suprarregulação da angiogênese após a ablação hormonal no lobo dorsolateral da próstata
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Abstract: Prostate cancer (PCa) has a high incidence in Brazil, and most prostatic tumors primarily depend on androgens and androgen receptor (AR) signaling, this being the rationale for androgen deprivation therapy (ADT), which is frequently used for treating recurrent and metastatic PCa....
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Abstract: Prostate cancer (PCa) has a high incidence in Brazil, and most prostatic tumors primarily depend on androgens and androgen receptor (AR) signaling, this being the rationale for androgen deprivation therapy (ADT), which is frequently used for treating recurrent and metastatic PCa. Nevertheless, after this therapeutic approach, the disease almost invariably progresses to a hormone-refractory stage, known as castration-resistant prostate cancer (CRPC), which is incurable and lethal, thus demanding the search for new chemopreventive or adjuvant therapies. In this scenario, phenolic compounds, such as those found in jaboticaba peel extract (JPE), have shown antioxidant, anti-proliferative, and antiangiogenic potential. Therefore, this study aimed to evaluate the CRPC response to JPE administration, considering the incidence of prostatic lesions, metastases and the expression of angiogenesis mediators. For this purpose, 96 male transgenic TRAMP mice (Transgenic Adenocarcinoma of the Mouse Prostate) aged 16 and 12 weeks were divided into eight experimental groups, which were treated for short (16 to 22 weeks) or long terms (12 to 22 weeks). Four groups were maintained under hormonal depletion conditions to induce CRPC, undergoing surgical castration followed by daily treatment with Flutamide (33 mg/kg, orally), either alone (TR16FLU and TR12FLU groups) or in combination with JPE (5.8 g/kg, orally) (TR16FLUJAB and TR12FLUJAB groups). In the other four groups, animals were subjected to control conditions in the presence of androgens, with sham surgical castration followed by treatment with the compound dilution vehicles (TR16CON and TR12CON groups) or with JPE (TR16CONJAB and TR12CONJAB groups). At the end of the treatments, dorsolateral prostate samples were collected for histopathological and protein expression analysis of markers of cell proliferation, angiogenesis, and hormonal signaling (PCNA, CD31, VEGFR-2, VEGF, VE-Cadherin, Endostatin, TGF-ß2, TGFß-RI, and AR) by immunohistochemistry and/or Western Blotting. Periaortic lymph node samples were also harvested for metastases frequency evaluation and the prostatic origin of such lesions was confirmed by means of SV40-Tag immunolabeling, which drives neoplastic lesion development in the TRAMP model. The results showed that, in the TR16CON, TR12CON, TR16CONJAB and TR12CONJAB groups, the most common lesions were low-grade (LGPIN) and high-grade (HGPIN) prostatic intraepithelial neoplasia, while PCNA immunolocalization was predominantly found in the epithelial compartment. Furthermore, despite not having affected primary lesions incidence in a marked way, JPE treatment in the presence of androgens showed notable antimetastatic potential. On the other hand, in the TR16FLU, TR12FLU, TR16FLUJAB and TR12FLUJAB groups, the most prevalent lesions were atrophy foci, with a highly significant decrease in epithelial PCNA immunoreactivity compared to their respective controls. Despite these findings, well-differentiated adenocarcinoma foci were still observed, thus characterizing the occurrence of malignant lesions refractory to androgen deprivation, a typical CRPC trait. The groups submitted to castration, with or without JPE co-treatment during 6 or 10 weeks, showed no significant differences in lesion incidence when compared between themselves or considering treatment durations. Moreover, we found a clear stimulation of angiogenesis following ADT, as demonstrated by increased VEGF levels together with lower protein expression of VE-Cadherin and mature TGF-ß2, a stimulus not attenuated and/or inhibited by JPE. However, these groups also showed significantly reduced incidence of metastases to periaortic lymph nodes. Thus, results herein allow us to conclude that JPE has the potential to slow down and/or inhibit tumor progression in the TRAMP model, especially in an androgen repletion scenario, mainly influencing metastases development. However, in the CRPC setting, this extract showed less pronounced effects, probably due to the activation of TGFß-RI receptor-mediated pathways and their counteracting effects on AR expression as well as the upregulation of angiogenesis after hormonal ablation in the dorsolateral prostate
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Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
Aberto
Montico, Fabio, 1987-
Orientador
Cagnon, Valéria Helena Alves, 1967-
Avaliador
Salvador, Marcos José, 1971-
Avaliador
Almeida, Túlio Hermes de
Avaliador
Estudo da angiogênese prostática frente à utilização de extrato da casca de jabuticaba ("Myrciaria jaboticaba") como terapia adjuvante para o câncer de próstata resistente à castração
Bianca Barbosa Rezende
Estudo da angiogênese prostática frente à utilização de extrato da casca de jabuticaba ("Myrciaria jaboticaba") como terapia adjuvante para o câncer de próstata resistente à castração
Bianca Barbosa Rezende