Resumo: A Doença de Chagas (DC) afeta mais de 6 milhões de pessoas em todo o mundo. A maioria dos pacientes vivem na América Latina, região impactada no âmbito sanitário, econômico e social. Ainda assim, a atual quimioterapia antiparasitária tem contraindicações que comprometem a segurança e eficácia do tratamento. O Programa "Otimização de Compostos Líderes na América Latina", do inglês "Lead Optimization Latin America (LOLA)", é parte de uma cooperação internacional que visa desenvolver tratamentos eficazes e seguros para tratar a DC. A partir de uma triagem fenotípica contra o Trypanosoma cruzi, a série benzoxazinona destacou-se pela potência e seletividade, porém apresentou baixa estabilidade metabólica nos estudos de farmacocinética in vivo. Posto isto, o objetivo deste trabalho foi otimizar a série de análogos benzoxazinona em relação à depuração metabólica concomitantemente à atividade antiparasitária e outros parâmetros ADME, como parte da campanha inicial para identificação de um candidato pré-clínico contra a DC. Para isso, foram empregadas estratégias multiparamétrica de Química Medicinal no planejamento e síntese dos análogos. Os compostos sintetizados foram testados contra amastigotas intracelulares do T. cruzi. Para determinar a seletividade e propriedades ADME, foram realizados ensaios in vitro de citotoxicidade, permeabilidade, estabilidade metabólica e solubilidade aquosa. A otimização multiparamétrica proporcionou compostos com melhor depuração metabólica e solubilidade moderada dentro de uma ampla faixa de lipofilicidade, mas acompanhado de redução do potencial inibitório contra T. cruzi. Os resultados obtidos até o momento fornecem contribuições sobre o uso de building blocks em diferentes estratégias de modificações estruturais para controle da depuração metabólica, somando ao entendimento da relação entre estrutura e propriedade da série
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Abstract: Chagas disease (CD) affects more than 6 million people worldwide, with most patients residing in Latin America, a region profoundly impacted in terms of health, economy, and society. Despite this, the current antiparasitic chemotherapy has contraindications that compromise the safety and efficacy of treatment. The Lead Optimization Latin America (LOLA) program is part of an international collaboration aimed at developing effective and safe treatments for CD. Through a phenotypic screening against Trypanosoma cruzi, the benzoxazinone series stood out for its potency and selectivity but showed low metabolic stability in in vivo pharmacokinetic studies. Therefore, the objective of this work was to optimize the benzoxazinone series in relation to its metabolic clearance concurrently with antiparasitic activity and other ADME parameters, as part of the initial campaign to identify a preclinical candidate against CD. Multiparametric Medicinal Chemistry strategies were employed in the design and synthesis of analogs. Synthesized compounds were tested against intracellular amastigotes of T. cruzi. For the determination of selectivity and ADME properties, in vitro assays for cytotoxicity, permeability, metabolic stability, and solubility were conducted. Multiparametric optimization yielded compounds with improved metabolic clearance and moderate solubility within a broad range of lipophilicity. However, this was accompanied by a reduction in inhibitory potential against T. cruzi. The results obtained so far shed some light into the use of building blocks in different structural modification strategies for controlling metabolic clearance, adding to the understanding of the structure-property relationship of the benzoxazinone series Ver menos