Resumo: A agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) é uma imunodeficiência primária ou erro inato da imunidade com herança ligada ao cromossomo X, caracterizada principalmente por susceptibilidade aumentada a infecções em um quadro de hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia e grave redução no número de linfócitos B CD19+. É causada por variantes patogênicas em Bruton tyrosine kinase (BTK), cuja proteína é fundamental para maturação dos linfócitos B nos estágios de célula pré-B na medula óssea. A amplitude e gravidade das manifestações clínicas, que também incluem distúrbios autoinflamatórios e autoimunes, são incompreendidas até o momento em virtude das inúmeras funções de BTK e da heterogeneidade de suas variantes, pois nenhuma mutação única responde por mais de 3% dos pacientes. Além disso, mutações missense parecem impactar mais gravemente os pacientes com XLA. Assim, uma vez que BTK regula negativamente os receptores Toll-like (TLRs) – importantes sensores da modulação da resposta inflamatória – objetivamos identificar alvos gênicos críticos envolvidos na fisiopatologia molecular da XLA pela expressão seletiva da via de sinalização dos TLRs. Através da RT-qPCR, a quantificação de dez genes foi efetuada a partir de células mononucleares do sangue periférico de oito pacientes com XLA (três deles portadores de mutações missense de BTK; e cinco, nonsense) e 17 indivíduos saudáveis pareados por idade. BTK, IRAK2, PIK3R4, REL, TFRC e UBE2N foram predominantemente hiperexpressos enquanto RIPK2, TLR3, TLR10, hipoexpressos, com TLR6 regulado positivamente. O grupo dos pacientes missense revelou uma possível assinatura de expressão gênica caracterizada pela significativa diminuição da expressão de IRAK2, PIK3R4, REL e TFRC, e expressão positiva de TLR3 e/ou TLR6. A hipoexpressão de TLR3, TLR6 e TLR10 pode estar associada a uma maior suscetibilidade a infecções bacterianas ou virais, enquanto sua hiperexpressão pode estar envolvida na suscetibilidade a condições inflamatórias crônicas, como artrite ou doença inflamatória intestinal Ver menos

Abstract: X-linked agammaglobulinemia (XLA) is a primary immunodeficiency or innate error of immunity with X-linked inheritance, characterized mainly by increased susceptibility to infections in the context of hypogammaglobulinemia or agammaglobulinemia and severe reduction in the number of CD19+ B lymphocytes. It is caused by pathogenic variants in Bruton tyrosine kinase (BTK), whose protein is crucial for the maturation of B lymphocytes at the pre-B cell stages in the bone marrow. The breadth and severity of clinical manifestations, which also include autoinflammatory and autoimmune disorders, are not yet fully understood due to the numerous functions of BTK and the heterogeneity of its variants, as no single mutation accounts for more than 3% of patients. Additionally, missense mutations appear to have a more severe impact on XLA patients. Therefore, since BTK negatively regulates Toll-like receptors (TLRs) - important sensors of inflammatory response modulation - we aimed to identify critical gene targets involved in the molecular pathophysiology of XLA through selective expression of the TLR signaling pathway. Using RT-qPCR, the quantification of ten genes was performed from peripheral blood mononuclear cells of eight XLA patients (three of them carrying missense mutations in BTK; and five, nonsense) and 17 age-matched healthy individuals. BTK, IRAK2, PIK3R4, REL, TFRC, and UBE2N were predominantly overexpressed, while RIPK2, TLR3, TLR10 were underexpressed, with TLR6 being positively regulated. The missense patient group revealed a possible gene expression signature characterized by a significant decrease in the expression of IRAK2, PIK3R4, REL, and TFRC, and positive expression of TLR3 and/or TLR6. The underexpression of TLR3, TLR6, and TLR10 may be associated with increased susceptibility to bacterial or viral infections, while their overexpression may be involved in susceptibility to chronic inflammatory conditions such as arthritis or inflammatory bowel disease Ver menos