Resumo: Os rearranjos cromossômicos equilibrados (RCEs) são responsáveis pela mudança na posição e/ou na orientação do segmento cromossômico em um ou mais cromossomos, podendo ser translocações, inversões e inserções. Os rearranjos cromossômicos complexos (RCCs) envolvem mais de dois cromossomos e mais de dois pontos de quebra, com trocas de segmentos cromossômicos entre si. Esses rearranjos podem ser herdados ou de novo. Alterações fenotípicas podem ser encontradas em 5 a 10% dos indivíduos com RCEs e em 30% daqueles com RCCs. Nesses casos os indivíduos podem apresentar desequilíbrios genômicos submicroscópicos associados aos pontos de quebra, em outras regiões do genoma ou em ambas as regiões. O objetivo principal deste trabalho foi investigar desequilíbrios genômicos em indivíduos portadores de RCEs ou RCCs com alterações fenotípicas. Foi realizada a revisão dos resultados de cariótipo do Laboratório de Citogenética Humana e Citogenômica da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp em um período de 30 anos. Foram identificados 151 indivíduos com RCEs ou RCCs , sendo 147 com RCEs: 109 translocações, 27 inversões e 11 inserções; e quatro RCCs. Desses indivíduos, 109/151 (72%) apresentaram fenótipo normal e 42/151 (28%) fenótipo anormal. Em relação à origem parental, em 62/151 (41%) indivíduos o rearranjo era herdado, em 16/151 (11%) de novo, e em 73/151 (48%) a investigação parental não foi completada. A análise cromossômica por microarray (CMA – Chromosomal Microarray Analysis) foi realizada para 14 indivíduos, utilizando o chip CytoScan 750K (Affymetrix®). A análise dos resultados foi realizada por meio do programa Chromosome Analysis Suite (Affymetrix®) e a classificação das variantes foi realizada de acordo com as recomendações do Colégio Americano de Genética Médica (ACMG – American College of Medical Genetics). A CMA revelou que 7/14 (50%) dos casos eram realmente equilibrados e os outros 7/14 (50%) apresentaram desequilíbrios genômicos, sendo 5/14 (36%) classificados como patogênicos ou provavelmente patogênicos e 2/14 (14%) classificados como variantes de significado incerto. A conclusão diagnóstica foi obtida para 4/14 (29%) indivíduos. Nossos resultados estão de acordo com a literatura, que aponta que cerca de 30 a 50% dos RCEs em indivíduos com alterações fenotípicas são de fato desequilibrados. Além disso, a revisão da literatura, comparando os casos herdados e de novo, mostrou que a maioria dos desequilíbrios presentes nos casos herdados são encontrados em outras regiões genômicas, não associadas aos pontos de quebra do RCE. Esses resultados sugerem que desequilíbrios associados aos pontos de quebra entre os casos herdados não são uma causa comum do fenótipo nesses indivíduos Ver menos

Abstract: Balanced chromosomal rearrangements (BCRs) are changes in the position and/or orientation of chromosomal segments on one or more chromosomes, including translocations, inversions, and insertions. Complex chromosomal rearrangements (CCRs) involve more than two chromosomes and more than two breakpoints, with exchanges of chromosomal segments between them. These rearrangements can be inherited or de novo. Phenotypic alterations can be found in 5 to 10% of the individuals with RCEs and in 30% of those with RCCs. In these cases, individuals may have submicroscopic genomic imbalances associated to the breakpoints, on other genomic regions, or on both regions. The main objective of this study was to investigate genomic imbalances in individuals with BCRs or CCRs with phenotypic alterations. We reviewed the karyotype results from the Laboratory of Human Cytogenetics and Cytogenomics of the School of Medicine of the Unicamp, over a 30-year period. We identified 151 individuals with BCRs or CCRs, including 147 BRCs: 109 translocations, 27 inversions, and 11 insertions; and four CCRs. Among these individuals, 109/151 (72%) had a normal phenotype, while 42/151 (28%) had an abnormal phenotype. Regarding parental origin, the rearrangement was inherited in 62/151 (41%) individuals, de novo in 16/151 (11%), and the parental investigation was not completed in 73/151 (48%) cases. Chromosomal Microarray Analysis (CMA) was performed on 14 individuals using the CytoScan 750K Array (Affymetrix®). The analysis was conducted using the Chromosome Analysis Suite (Affymetrix®), and variant classification was performed according to the recommendations of the American College of Medical Genetics (ACMG). CMA revealed that 7/14 (50%) cases were indeed balanced, while the other 7/14 (50%) had genomic imbalances, with 5/14 (36%) classified as pathogenic or probably pathogenic and 2/14 (14%) classified as variants of uncertain significance. A diagnostic conclusion was obtained for 4/14 (29%) individuals. Our results are consistent with the literature, which points that approximately 30 to 50% of patients with BCRs and phenotypic alterations are indeed imbalanced. Furthermore, the literature review comparing inherited and de novo cases revealed that most imbalances found in inherited cases are located on other genomic regions, not associated with the BCR breakpoints. These results suggest that imbalances associated with the breakpoint regions in inherited cases are not a common cause of the phenotype in these individuals Ver menos