Resumo: Dos tumores malignos registrados no Brasil, o câncer de pele é o mais frequente e corresponde a cerca de 30% dos casos. O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele dado seu alto potencial metastático, alta mortalidade (80%) e resistência à terapêutica com agentes quimioterápicos. Diante disso, novas abordagens para o tratamento de melanoma têm sido alvo de pesquisas. A utilização de anestésicos locais (AL) após excisão cirúrgica do tumor para redução de focos metastáticos e risco de recorrência já é praticada na clínica. Estudos recentes demonstram efeitos citotóxicos da bupivacaína (BVC), AL potente e de efeito prolongado (4 h), em células tumorais como alterações na bioenergética celular, indução de vias de sinalização apoptóticas e necróticas dose dependente, além de auxílio na resposta imune antitumoral. Os carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) são sistemas de entrega de fármacos (Drug-Delivery Systems) preparados a partir de uma mistura de lipídios sólidos e líquidos, mais surfactante. Esses lipídios podem agir como excipientes funcionais conferindo propriedades farmacêuticas adicionais aos NLC. Neste trabalho, utilizamos como lipídio funcional o óleo essencial de lavanda, cuja atividade antineoplásica poderia adjuvar a da BVC. O objetivo desta dissertação de mestrado foi o de avaliar o efeito antineoplásico em modelo xenográfico de melanoma induzido com células B16-F10 (melanoma murino) e a farmacocinética in situ (sondas de microdiálise inseridas no tumor) de uma formulação de BVC com excesso enantiomérico levógiro (BVCS75 / Novabupi®) encapsulada em NLC preparados com óleo essencial de lavanda (NLC-LO-BVCS75). Os experimentos demonstraram que a formulação inibiu significativamente o crescimento tumoral (em 79%), bem mais que a solução de BVCS75 livre (21%) ou o fármaco de referência dacarbazina (41%). Análises bioquímica e morfológica não revelaram alterações do tecido hepático ou renal; tampouco a atividade da CK-MB sérica dos animais tratados com a nanoformulação se alterou. Os dados de farmacocinética revelaram uma liberação prolongada da BVCS75 no tecido tumoral, com diminuição (ca. 4 x) da constante de eliminação, aumento da concentração do BVCS75 no tumor e do tempo de meia-vida do fármaco, pela nanoformulação. Assim, verificou-se que a encapsulação de BVCS75 em NLC diminuiu a cardiotoxicidade in vivo e que o AL permanece mais tempo no local de ação, resultando no menor crescimento tumoral com taxa de sobrevida de 100% dos animais. Dessa forma, a formulação NLC-LO-BVCS75 é promissora, podendo ser administrada em cirurgias de excisão do tumor, por seu efeito direto sobre as células neoplásicas e também de anestésico local, como uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do melanoma cutâneo Ver menos

Abstract: Of the malignant tumors registered in Brazil, skin cancer is the most frequent and corresponds to about 30% of cases. Melanoma is the most aggressive form of skin cancer given its high metastatic potential, high mortality (80%) and resistance to treatment with chemotherapeutic agents. In view of this, new approaches for the treatment of melanoma have been the subject of research. The use of local anesthetics (LA) after surgical excision of the tumor to reduce metastatic focus and risk of recurrence is already practiced in the clinic. Studies demonstrate cytotoxic effects of bupivacaine (BVC), AL and prolonged effect (4 h), in tumor cells, such as alterations in cell bioenergetics, induction of dose-dependent apoptotic and necrotic signaling pathways, in addition to aid in the antitumor immune response. Nanostructured lipid carriers (NLC) are drug delivery systems prepared from a mixture of solid and liquid lipids plus surfactant. These lipids can act as functional excipients, conferring additional pharmaceutical properties to NLC. In this work, we used lavender essential oil as a functional lipid, whose antineoplastic activity could help BVC. The aim of this master's thesis was to evaluate the antineoplastic effect in a xenographic model of melanoma induced with B16-F10 cells (murine melanoma) and the in situ pharmacokinetics (microdialysis probes incorporated into the tumor) of a CVS formulation with enantiomeric excess (BVCS75 / Novabupi®) encapsulated in NLC prepared with lavender essential oil (NLC-LO-BVCS75). The experiments showed that the formulation significantly inhibited tumor growth (by 79%), far more than the free BVCS75 solution (21%) or the reference drug dacarbazine (41%). Biochemical and histopathological analyzes revealed no changes in liver and kidney tissues and neither the serum CK-MB activity in animals treated with the nanoformulation was changed. The pharmacokinetic data revealed a prolonged release of BVCS75 in the tumor tissue, with a decrease (ca. 4x) in the elimination constant, an increase in the concentration of BVCS75 in the tumor and in the half-life of the drug, by the nanoformulation. Thus, it is tolerated that the encapsulation of BVCS75 in NLC suffered cardiotoxicity in vivo and that LA remains longer in the local growth of action, resulting in the smallest tumor with a survival rate of 100% of the animals. Thus, the NLC-LO-BVCS75 formulation is promising and can be manipulated in tumor excision surgeries, due to its direct effect on neoplastic cells besides its local anesthetic effect, as a new therapeutic tool for the treatment of cutaneous melanoma Ver menos