Orientador: Hyun Mo Yang

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Matemática, Estatística e Computação Científica

Resumo: O conceito de imunovigilância postula que o sistema imune é capaz de detectar e eliminar células anormais no nosso organismo. Este processo é bastante complexo, envolvendo um grande número de diferentes tipos de células e citocinas que de maneira organizada podem combater o surgimento e...

Resumo: O conceito de imunovigilância postula que o sistema imune é capaz de detectar e eliminar células anormais no nosso organismo. Este processo é bastante complexo, envolvendo um grande número de diferentes tipos de células e citocinas que de maneira organizada podem combater o surgimento e desenvolvimento de tumores. A imunoterapia busca melhorar esta resposta imune de maneira a usar as próprias células do hospedeiro no combate ao câncer, aliada a outras terapias como quimioterapia e radioterapia. Nesta tese, propomos modelos matemáticos baseados em equações diferenciais ordinárias para descrever o desenvolvimento de um tumor avascular no organismo do hospedeiro e suas interações com as células imunes. No primeiro capítulo, propomos um modelo simples que descreve a dinâmica entre tumor e tecido saudável levando em consideração a existência de duas linhagens de células tumorais distintas a depender do acúmulo de mutações. Através da análise qualitativa e simulação do modelo, observa-se que quando a mutação ocorre de maneira lenta tem-se a formação de uma massa tumoral heterogênea, em que as duas linhagens podem coexistir, mas a medida que esta taxa aumenta a célula mais mutada tende a sobrepor a outra. No capítulo 2 propomos um modelo que representa o ciclo da imunidade tumoral desde a captura dos neoantígenos pelas células dendríticas até a ativação dos linfócitos efetores. Por meio da análise dos pontos de equilíbrio do sistema e suas respectivas estabilidades de acordo com o conjunto de parâmteros, observa-se que quando a resposta tecidual do hospedeiro é forte, o crescimento do tumor pode ser interrompido e as células tumorais eliminadas, no entanto dependendo da agressividade do mesmo, se a resposta imune não for eficiente o tumor irá se desenvolver. Quando a resposta tecidual é fraca a cura deixa de ser uma possibilidade, mas o tumor pode ser levado a um estado de remissão, a depender da resposta imune. Entretanto, quanto maior a agressividade do tumor, mais resistente ele é ao sistema imune, de modo a requerer uma eficácia cada vez maior para entrar em remissão. O efeito do tratamento imunoterápico foi testado simulando o modelo proposto, pacientes com tumores muito agressivos ou sistemas imunes comprometidos não se beneficiam do tratamento. Quando o tratamento surte efeito, ele deve se estender até que o tumor atinja um tamanho crítico a partir do qual não será capaz de se desenvolver novamente e entrará em remissão

Abstract: The concept of immunosurveillance postulates that the immune system can detect and eliminate abnormal cells in our body. This process is quite complex, involving a large number of different types of cells and cytokines that, in an organized way, can fight the emergence and development of...

Abstract: The concept of immunosurveillance postulates that the immune system can detect and eliminate abnormal cells in our body. This process is quite complex, involving a large number of different types of cells and cytokines that, in an organized way, can fight the emergence and development of tumors. Immunotherapy seeks to improve this immune response to use the host's cells to fight cancer, combined with other therapies such as chemotherapy and radiotherapy. In this thesis, we propose mathematical models based on ordinary differential equations to describe the development of an avascular tumor in the host organism and its interactions with immune cells. In the first chapter, we propose a simple model that describes the dynamics between tumor and healthy tissue, taking into account the existence of two distinct tumor cell lines depending on the accumulation of mutations. According to qualitaive analysis and model simulation, when the mutation occurs slowly, there is the formation of a heterogeneous tumor mass, in which the two lineages can coexist, but as this rate increases, the most mutated cell tends to overlap the other. In chapter 2 we propose a model that represents the cycle of tumor immunity from the capture of neoantigens by dendritic cells to the activation of effector lymphocytes. Based on the analysis of the equilibrium points of the system and their respective stabilities according to the parameter set, it is observed that when the tissue response of the host is strongWhen the host tissue response is strong, tumor growth can be stopped and tumor cells eliminated, however depending on the aggressiveness of the host, if the immune response is not efficient the tumor will develop. When the tissue response is weak, the cure is no longer a possibility, but the tumor can be controlled, however the greater the aggressiveness of the tumor, the more resistant it is to the immune system so that it requires increasing efficiency to enter remission. The effect of immunotherapy treatment was tested by simulating the proposed model, patients with very aggressive tumors or compromised immune systems do not benefit from the treatment. When the treatment is effective, it must extend until the tumor reaches a critical size beyond which it will not be able to grow again and will go into remission