Etapas iniciais da ação insulinica em figado e musculo de ratos alimentados com dieta hiperlipidica
Cristina Alba Lalli
DISSERTAÇÃO
Português
T/UNICAMP L155e
Campinas, SP : [s.n.], 1997.
87 p. : il.
Orientador: Mario Jose Abdalla Saad
Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas
Resumo: A insulina estimula a capacidade quinase de seu receptor, que se autofosforila e estimula a fosforilação de substratos citoplasmáticos, IRS-I e IRS-2. Estes, por sua vez, associam-se e ativam a enzima fosfatidilinositol 3-quinase (pI 3-quinase), que é importante no transporte de glicose....
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Resumo: A insulina estimula a capacidade quinase de seu receptor, que se autofosforila e estimula a fosforilação de substratos citoplasmáticos, IRS-I e IRS-2. Estes, por sua vez, associam-se e ativam a enzima fosfatidilinositol 3-quinase (pI 3-quinase), que é importante no transporte de glicose. Animais alimentados com dietas ricas em lípides apresentam resistência à ação insulínica, ainda que os mecanismos moleculares dessa alteração não estejam esclarecidos. Esse estudo avaliou as etapas iniciais da ação insulínica em figado e músculo de ratos alimentados durante 4 semanas com uma dieta hiperlipídica, contendo 59% de lípides saturados. Utilizou-se extração de tecidos hepático e muscular após estimulação com insulina e imunoprecipitação seguida de "immunoblotting" com anticorpos anti receptor de insulina anti-IRS-l, antifosfotirosina e anti-PI 3-quinase. Os resultados mostraram que tanto a concentração como a autofosforilação do receptor de insulina estimulada pela insulina em tecidos hepático e muscular, permaneceram inalteradas nos dois grupos, alimentados com a dieta hiperlipídica e com ração convencional. Em figado, a concentração do IRS-I aumentou 51:t17% (p<O,05) nos animais alimentados com a dieta hiperlipídica e a fosforilação desse substrato, avaliada através da imunoprecipitação com anticorpo antiIRS-1 e immunoblotting com anticorpo antifosfotirosina, aumentou 64:t22% (p<O,05) no mesmo grupo. Ao contrário, em tecido muscular observou-se diminuição de 50:t12% (p<O,05) na fosforilação do IRS-I estimulada pela insulina no grupo da dieta hiperlipídica, ainda que a concentração do substrato não tenha apresentado alteração significativa. Os níveis protéicos da PI 3-quinase não se alteraram em ambos os tecidos hepático e muscular dos dois grupos, mas a associação IRS-l/PI 3-quinase no músculo dos animais tratados com a dieta rica em lípides diminuiu para 52:tll% (p<O,05). Em tecido hepático não houve alteração na associação IRS-l/PI 3-quinase. Tais resultados sugerem que alterações nas etapas iniciais da ação da insulina, principalmente em tecido muscuIaresquelético, podem estar envolvidas na resistência insulinica apresentada nesse modelo animal
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Abstract: Insulin stimulates the tyrosine kinase activity of its receptor resulting in the tyrosine phosphorylation of the cytosolic substrate, insulin receptor substrate-1 (IRS-I ), which in tum associates with and activates phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase). Feeding diets high in fat...
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Abstract: Insulin stimulates the tyrosine kinase activity of its receptor resulting in the tyrosine phosphorylation of the cytosolic substrate, insulin receptor substrate-1 (IRS-I ), which in tum associates with and activates phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase). Feeding diets high in fat content causes insulin resistance. However, the exact molecular mechanism is unknown. In the present study we have examined the levels and phosphorylation status of the insulin receptor, IRS-I, as well as the association between IRS-1/PI 3-kinase, in the tiver and musc1e of rats fed high-fat diet (59% saturated fat) by immunoblotting with specific antibodies. The levels and the insulin-stimulated autophosphorylation of the insulin receptor, as determined by immunoblotting with an antiphosphotyrosine antibody, are similar in the liver and musc1e in both the high fat-diet fed and chow-diet fed rats. In the liver, the IRS-I protein levels increased 51:1:17% (p<0,05) and in samples previously immunoprecipitated with anti-IRS-1 antibody and blotted with antiphosphotyrosine antibody, there was a increase in the insulin stimulated IRS-1 phosphorylation levels to 64:t22% (p<0,05) in the high fat-diet fed animaIs. In contrast, the insulin-stimulated phosphorylation of IRS-I in musc1e of high fat-diet fed rats was reduced to 50:1:12% (p<0,05), although there was no change in protein levels. The insulin-stimulated IRS-I association with PI 3-kinase decreased to 52:1:11% (p<0,05) in musc1e of the rats fed high fat-diet, but was no change in the liver. These data suggest that changes in the early steps of insulin signal transduction may have a role in the insulin resistance observed in high fat-fed animaIs
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