Orientador: Gilberto de Nucci

Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas

Resumo: Os efeitos vasculares da endotelina-1 (ET-1) , da sarafotoxina 6b (S6b) e o IRL-1620 foram investigados em leito arterial hepático isolado de cão antes e durante a infusão de inibidores da ciclo-oxigenase e da óxido nítrico sintetase (indometacina e L-NAME, respectivamente). Administrações...

Resumo: Os efeitos vasculares da endotelina-1 (ET-1) , da sarafotoxina 6b (S6b) e o IRL-1620 foram investigados em leito arterial hepático isolado de cão antes e durante a infusão de inibidores da ciclo-oxigenase e da óxido nítrico sintetase (indometacina e L-NAME, respectivamente). Administrações de noradrenalina (NA) foram usadas como agente vasoconstritor controle em nossos experimentos. Após a retirada cirúrgica do órgão, a veia cava (porções abdominal e supra-diafragmática), veia porta e artéria hepática foram canuladas. O órgão foi perfundido através da artéria hepática e da veia porta com solução nutritiva de .Krebs oxigenada e aqueci da a 37oC. Injeções em bolus de ET-1 (0.4-400 pmol), S6b (0.4-400 pmol), IRL-1620 (40-1200 pmol) e NA (5-500 nmol) foram feitas através da artéria hepática e as respostas da prepa~ação foram registradas em polígrafo. A administrações de ET -1 e S6b nduziram uma resposta vasoconstritora dependente da dose e de longa duração, acompanhadas de liberação significativa de prostaciclina (PGI2). A infusão de indometacina (5,6 J.!M) neste sistema tendeu a aumentar, porém não significativamente, as respostas vasculares induzidas por estes agonistas. A subseqüente infusão de L-NAME (10 J.!M), potenciou a resposta vasoconstritora induzida tanto pela ET-1 quando pela S6b (P<0.05). A infusão de IRL-1620 não produziu efeito significativo na resistência vascular arterial hepática mesmo na presença simultânea dos antagonistas. A infusão do antagonista seletivo para receptores ET A (FR 139317; 0,3 J.!M), .reduziu significantemente as respostas vasoconstritoras induzidas por ET-1 e S6b, sem no entanto afetar a resposta induzida por NA. O IRL-1620 (mas não a ET-1) foi capaz de produzir uma liberação significativa de hemoglobina do circuito hepático, sem no entanto causar uma resposta pressórica importante. Isso sugere uma distribuição preferencial de receptores do tipo ETS no leito venoso hepático. Estes resultados indicam que as respostas pressóricas do fígado isolado e perfundido de cão às administrações de ET-1 e S6b, que são medidas principalmente por n ativação de receptores ET A no leito arterial hepático são moduladas pela liberação acoplada de mediadores vasodilatadores incluindo a PGI2 e o óxido nítrico (NO)

Abstract: The vascular effects of endothelin-1 (ET-1; ET A and ETB receptor agonist), sarafotoxin 6b (S6b; ET A receptor agonist) and I RL-1620 (ET B receptor agonist) were investigated in the isolated canine liver arterial circuit before and afier infusions of indomethacin (cyclo-oxygenase...

Abstract: The vascular effects of endothelin-1 (ET-1; ET A and ETB receptor agonist), sarafotoxin 6b (S6b; ET A receptor agonist) and I RL-1620 (ET B receptor agonist) were investigated in the isolated canine liver arterial circuit before and afier infusions of indomethacin (cyclo-oxygenase inhibitor) and N(()L nitro arginine methyl ester (L-NAME; nitric oxide synthesis inhibitor). Noradrenaline (NA) was used as a control vasoconstrictor agent. The vena cava, portal vein and hepatic artery were cannulated in vitro and the liver was perfused ~via the hepatic artery and the portal v~in with oxygenated Krebs solution at 37oC. Intra-arterial bolus injections of either ET-1 (0.4 - 400 pmol) or S6b (0.4 400 pmol) induced dose-dependent and long-Iasting vasoconstriction accompanied by significant prostacyclin release. The vasoconstrictor responses to these peptides were increased (but no significantly) during the infusion of indomethacin (5.6 ~M). Subsequent infusion of L-NAME (10 ~M) potentia~ed both ET-1 and S6b- induced vasoconstriction (p<0.05) as well as NA- induced vasoconstriction. IRL-1620 had no significant effect on the hepatic arterial vascular resistance, even in the presence of indomethacin and L-NAME. Infusion of the ET A receptor antagonist FR 139317 (0.3 ~M) markedly reduced both the ET -1 and S6b - induced vasoconstrictions without affecting those evoked by NA. IRL-1620 (but not ET-1) induced a significant release of haemoglobin into the venous effluent, suggesting that ET B receptors are located in the venous bed of the hepatic circulation. These results indicate that the pressor responses to ET -1 and S6b in this system are modulated by the concomitant release of vasodilator mediators, including prostacyclin and nitric oxide. These effects appear to depend primarily on the activation of the ET A receptor