Luis Alberto Magna

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia

Resumo: A fenitoína e a carbamazepina são fármacos anticonvulsivantes de faixa terapêutica estreita, sendo indicada sua monitorização terapêutica. Neste trabalho descrevemos uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução para medir os níveis plasmáticos dos anticonvulsivantes fenitoína,...

Resumo: A fenitoína e a carbamazepina são fármacos anticonvulsivantes de faixa terapêutica estreita, sendo indicada sua monitorização terapêutica. Neste trabalho descrevemos uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução para medir os níveis plasmáticos dos anticonvulsivantes fenitoína, carbamazepina e fenobarbital nos pacientes do Ambulatório de Epilepsia do HC da UNICAMP, supervisionado pela Disciplina de Neurologia da FCM. Dosamos 925 amostras, com as quais obtivemos uma visão geral dos níveis plasmáticos de cada anticonvulsivante e detivemo-nos, com mais profundidade, na análise da distribuição dos pacientes segundo os níveis da fenitoína e da carbamazepina. As amostras dos usuários de fenitoína totalizaram 216 e apresentaram um alto percentual de níveis plasmáticos deslocados da faixa terapêutica (44,48% abaixo e 27,12% acima da FI) , indicando maior dificuldade de ajuste de doses. Além disso, 7 pacientes sob monoterapia apresentaram níveis plasmáticos muito acima da faixa terapêutica, sugerindo uma distribuição bimodal cuja explicação pode estar numa menor atividade enzimática devida à herança genética. Esses pacientes merecem uma investigação mais aprofundada. As amostras de carbamazepina totalizaram 421 e comparativamente à fenitoína, apresentaram um percentual menor de níveis plasmáticos deslocados da faixa terapêutica (9,74% abaixo e 22,09% acima da FI) . Mesmo no caso da carbamazepina, cujo percentual de amostras com nível dentro da faixa terapêutica é maior, o trabalho tomou clara a importância de um controle sistemático dos níveis plasmáticos para detecção da aderência ao tratamento e das variações metabólicas em nossa população, dentre cujas causas as diferenças genéticas- foram objeto especial de nossa atenção. Além das amostras de fenitoína e carbamazepina, foram dosadas ainda 96 de pacientes usuários de fenobarbital e 192 de pacientes sob regime de politerapia, cujos resultados foram descritos no capítulo 6 (apêndice). O método cromatográfico utilizado para as dosagens viabilizou a implantação de um serviço de rotina de controle dos níveis plasmáticos de anticonvulsivantes para o Departamento de Neurologia. Assim, cumprimos os objetivos propostos, e fornecemos subsídios para outros trabalhos que venham a ser desenvolvidos

Abstract: This thesis describes the use of a high perfonnance liquid chromatography (HPLC) procedure to measure the plasma levels of the anticonvulsivants phenytoin, carbamazepine and phenobarbital in patients attended at the Epilepsy Ambulatory ofthe Department ofNeurology at the university...

Abstract: This thesis describes the use of a high perfonnance liquid chromatography (HPLC) procedure to measure the plasma levels of the anticonvulsivants phenytoin, carbamazepine and phenobarbital in patients attended at the Epilepsy Ambulatory ofthe Department ofNeurology at the university hospital ofthe State University of Campinas (UNICAMP). A total of 925 plasma samples were assayed for their anticonvulsivant levels with particular attention being paid to the concentrations of phenytoin and carbamazepine. Ofthe 216 samples in wich phenytoin was detected, the plasma levels were below and above the therapeutic range in 44.5 and 27.1 %, respectively. This wide distribution outside of the recommended limits suggests a difficu1ty in regulating the circulating levels ofthis drug. In seven patients ofthe latter group, the concentrations were marlced1y greater than the acceptable upper limito Such variation is suggestive of a bimodal distribution and may reflect a genetica1ly-detennined lower activity ofthe enzyme (s) involved in the metabolism of phenytoin, although the precise cause (s) of the high concentrations in these patients would merit further detailed investigation. Carbamazepine was detected in 421 plasma samples, a lower percentage of wich feU outside the recommended therapeutic range (9.7% below and 22.1% above) compared to phenytoin. Although the proportion of individuais with carbamazepine concentrations within the therapeutic range was greater than for phenytoin, rigorous monitoring of the plasma levels was still necessary in order to ascertain the levels of patient compliance and genetic variation in this drug's metabolism within the population. In addition to the above drugs, the levels ofthe phenobarbital were also determined in 96 patients usin this anticonvulsivant and in 192 individuais undergoing multi-drug therapy. The results for these two groups are provided in chapter 6 (Appendix). The chromatographic method employed in this study proved to be useful for the routine monitoring of plasma anticonvulsivant levels in patients attended by the Departrnent ofNeurology. This procedure and the findings of this study should provide a starting point for further investigations into anticonvulsivant therapy