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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Avaliação das vias do TGF-beta e NOTCH na doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
Title Alternative: Study of TGF-beta and NOTCH pathways in chronic graft-versus-host disease
Author: Colella, Marcos Paulo, 1980-
Advisor: Favaro, Patricia Maria Bergamo
Abstract: Resumo: O transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico permanece como uma das principais modalidades de tratamento para pacientes portadores de doenças hematológicas malignas e não malignas. Ao longo das décadas, avanços nos regimes de condicionamentos, nas técnicas de avaliação de histocompatibilidade e no suporte permitiram que estes pacientes sobrevivessem mais ao procedimento, passando a viver por mais tempo. Como consequência, passaram a apresentar as complicações tardias do transplante, principalmente a doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH). A DECH crônica, uma complicação que resulta da alorreatividade das células do hospedeiro contra tecidos do doador, é a principal causa de morbidade e mortalidade tardia pós TCTH alogênico. Grandes avanços foram feitos nas últimas décadas na elucidação de sua fisiopatologia, visando entender melhor os mecanismos que levam ao descontrole entre as células imunes efetoras e as células imunes reguladores. Neste contexto, as vias de sinalização relacionadas aos processos imunes são alvos de estudo na DECH. A via TGF-? está envolvida em diversos processos imunológicos, com ação tanto proinflamatória quanto anti-inflamatória. Seu papel na fisiopatologia da DECH crônica como mediador de fibrose local está bem estabelecido, mas seu papel na mediação da tolerância clínica após o TCTH alogênico não. Já a via NOTCH, outra via também envolvida em processos imunológicos, foi recentemente estudada no contexto de DECH, porém em modelos animais. Dessa forma, nossos objetivos foram avaliar a expressão gênica de componentes das vias do TGF-? e NOTCH, através da reação em cadeia da polimerase quantitativa em sangue periférico de pacientes submetidos ao TCTH alogênico e de controles sadios. Os pacientes transplantados foram divididos em três grupos: portadores de DECH crônica sem tratamento imunossupressor, portadores de DECH crônica com tratamento imunossupressor e pacientes com tolerância clínica a DECH (que nunca desenvolveram DECH crônica ou trataram no passado, mas estavam sem tratamento e sem atividade de doença por pelo menos 1 ano no momento da coleta). O grupo de tolerantes clínicos apresentou um aumento da expressão do gene SMAD3, enquanto o aumento da expressão do gene SMAD5 foi observada em pacientes com DECH crônica submetidos à terapia imunossupressora. Polymerase chain reaction array de 89 genes relacionados a via do TGF-? também foi feito em algumas das amostras e os genes BMP2, CDKN1A, IL6 e TGF-?2 foram regulados positivamente no grupo de tolerância clínica. Nossos resultados mostraram a complexidade das respostas do TGF-? pela modulação de seus componentes em pacientes pós-TCH alogênico e suportam a evidência dos efeitos do TGF-? na tolerância clínica na DECH crônica. Em relação ao NOTCH, nossos resultados não mostraram diferença na expressão gênica de componentes de NOTCH entre pacientes com DECH crônica e aqueles clinicamente tolerantes. Para nosso conhecimento, este é um dos primeiros estudos realizados em amostras primárias de pacientes, no entanto, nossos achados devem ser confirmados em uma coorte maior

Abstract: Allogeneic hematopoietic cell transplantation represents an important modality of treatment for patients with malignant and non-malignant hematological diseases. Over the past decades, the advances made in conditioning regiments, histocompatibility techniques, and the improvements in supportive care have allowed these patients to have a better survival after allogeneic hematopoietic cell transplantation, therefore, living for a longer period of time. Consequently, along with this better survival, patients began to present late complications, such as chronic graft-versus-host disease (GvHD). Chronic graft-versus-host disease, an immunological complication resulting from the alloreactivity of donor cells to host cells, is the main cause of late morbidity and mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Great advances have been made over the last decades in understanding the pathology of GvHD, aiming to elucidate the mechanism behind the lack of regulation between regulators and effectors immune cells. In this context, signaling pathways related to immune processes are subjects of research in chronic graft-versus-host disease. The TGF-? signaling pathway is involved in several immunological processes, both pro-inflammatory and anti-inflammatory. The role of this signaling pathway in chronic graft-versus-host disease as a fibrosis mediator has been well established; however, the role that TGF-? signaling pathway plays in tolerance induction has not. NOTCH pathway, another signaling pathway involved in immunological processes, has recently been studied in chronic graft-versus-host disease, however, only in animal models. Therefore, our aims were to evaluate the gene expression of the components of the TGF-? and NOTCH pathways, through the quantitative polymerase chain reaction in the peripheral blood of patients undergoing allogeneic HSCT and healthy controls. Patients were divided into three groups: chronic graft-versus-host disease with immunosuppression treatment, without immunosuppression treatment and clinically tolerant (defined as those who never developed chronic graft-versus-host disease or had in past and were for at least 1 year without treatment and without signs of disease activity at the time of sample collection). The tolerant group showed an overexpression of SMAD3, whereas an overexpression of SMAD5 was observed in the treatment group in patients presenting chronic graft-versus-host disease. The polymerase chain reaction array of 89 genes related to the TGF-? signaling pathway was performed and BMP2, CDKN1A, IL-6 and TGF-?2 genes were positively regulated in patients with clinical tolerance. Our results demonstrate the complexity of TGF-? response modulated by TGF-? components in patients after allogeneic hematopoietic cell transplant and support the evidence of the effect of this response in determining clinical tolerance chronic graft-versus-host disease. Regarding NOTCH, we found no differences in gene expression between patients with chronic graft-versus-host disease and clinically tolerant patients. To our knowledge, this is one of the first studies performed with human primary samples, yet our findings should be confirmed in a larger cohort
Subject: Doença enxerto-hospedeiro
Transplante de células-tronco hematopoéticas
Fator de crescimento transformador beta
Notch
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: COLELLA, Marcos Paulo. Avaliação das vias do TGF-beta e NOTCH na doença do enxerto contra o hospedeiro crônica. 2021. 1 recurso online (129 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2021
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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