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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Efeitos antineoplásicos e anticélulas-tronco tumorais in vitro da sinvastatina em 3 subtipos moleculares distintos de carcinoma mamário humano   : um estudo imunocitoquímico e metabolomico  
Title Alternative: Antineoplastic and tumor cell anti-tumor effects in vitro of simvastatin in 3 distintict molecular subtypes of human mammary carcinoma   : an immunocytochemical and metabolomic study  
Author: Belato, Kely Karina, 1982-
Advisor: Schenka, André Almeida, 1976-
Abstract: Resumo: As estatinas são um grupo de drogas rotineiramente utilizadas no tratamento de dislipidemias, incluindo as hipercolesterolemias primárias e secundárias. As estatinas exercem seus efeitos através da inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMGCoA redutase). O câncer de mama é uma das principais causas de morte por neoplasia maligna no sexo feminino no mundo todo e, por esse motivo, um importante objeto de pesquisa envolvendo o uso de células-tronco neoplásicas (CTN) como alvo farmacológico primário. Segundo evidências cumulativas, as CTNs apresentariam um papel fundamental no desenvolvimento e manutenção das neoplasias malignas, especialmente frente a pressões seletivas terapêuticas. As CTNs exercem tais funções graças à capacidade de autorrenovação, diferenciação multilinhagem, baixo índice proliferativo e expressão de transportadores transmembrana de efluxo. Em estudos prévios, nosso grupo confirmou os efeitos antineoplásicos e anti-CTN in vivo da sinvastina utilizando modelo experimental murino. Contudo, até o momento, escassos trabalhos têm avaliado esses efeitos em tumores humanos (nenhum deles avaliando o papel do subtipo molecular da neoplasia ou as vantagens de uma possível associação com quimioterápicos clássicos). Nesse contexto, o presente trabalho teve como objetivos investigar os efeitos citotóxicos e anti-CTN do fármaco sinvastatina sobre as linhagens celulares MCF-7; MACL-1 e MGSO3. Células dessas linhagens, submetidas a (1) tratamento controle (ausência de fármaco), (2) sinvastatina, (3) doxorrubicina (quimioterápico padrão), (4) uma combinação sinvastatina/doxorrubicina (cada qual em sua respectiva dose de IC25), foram avaliadas: em ensaios de citotoxicidade/viabilidade celular (MTT), quanto a expressão de antígenos de CTNs clássicos (OCT3/4 e SOX-2) e relacionados a ciclo celular (ki67 e ciclina-D1) por imunocitoquímica, e por meio de estudo metabolômico. No presente trabalho, foi possível confirmar os efeitos antineoplásicos da sinvastina, demonstrando sua associação com efeitos anti-CTN e inibitórios do ciclo celular. Tais efeitos não parecem sofrer influência significante por parte do subtipo molecular de carcinoma. Não se observou benefício nítido na associação da sinvastatina com o fármaco referência (doxorrubicina). Do ponto de vista exometabolômica, diferenças estatisticamente significantes foram encontradas entre as 3 linhagens quanto ao seu exometaboloma basal. Finalmente, efeitos pouco expressivos sobre o perfil exometabolômico foram observados com o uso de sinvastatina e doxorrubicina apenas na linhagens MACL-1 e MGSO-3

Abstract: Statins are a group of drugs which are frequently used in the treatment of dyslipidemias, including primary and secondary hypercholesterolemias. Their effects are based on the inhibition of 3-hidroxyl-methylglutaril-coenzyme A reductase (HMGCoA reductase). Breast cancer is one of the mais causes of death by malignancy among women worldwide, and because of that it is considered na important research theme and a potential application for the concept of cancer stem cells (CSCs)as primary pharmacological targets. According to cumulative evidence, CSCs have a major role in the development and progression of malignant neoplasms, especially those facing selective therapeutic pressure. CSCs play their role thanks to their ability of self-renewal, multilineage differentiation, low proliferative rates and the expression of membrane eflux transporters. In previous studies, our group has confirmed some the antineoplastic and anti-CSC effects in vivo, using a murine model. However, so far, only few studies have assessed this effects in human tumors (and none of them looking into the role of molecular subtypes of breast cancer or the advantages of a possible association with classic chemotherapeutic agents). In this context, the present study aims to investigate the cytotoxic and anti-CSC effects of simvastatin on MCF-7, MACL-1 and MGSO3 cell lines. Cell samples from these cell lines were submited to control, simvastatin, doxorubicin or combination treatments and assessed for immunoexpression of CSC (OCT3/4 and SOX-2) and cell cycle markers (ki67 and ciclina-D1), as well as changes in metabolomic profile. In this study, we were able to confirm the antineoplastic effects of simvastatin, while demonstrating their relationship with anti-CSCs and anti-proliferation effects. Such effects do not seem to be affected by the molecular subtype of cancer. Furthermore, there was no significant benefit when simvastatin was associated to the reference drug (doxorubicin). Statistically significant differences between cell lines. Only minor exometabolic alterations were observed in MACL-1 e MGSO-3 after different pharmacological treatments
Subject: Neoplasias da mama
Sinvastatina
Metabolômica
Language: Português
Editor: [s.n.]
Citation: BELATO, Kely Karina. Efeitos antineoplásicos e anticélulas-tronco tumorais in vitro da sinvastatina em 3 subtipos moleculares distintos de carcinoma mamário humano  : um estudo imunocitoquímico e metabolomico  . 2019. 1 recurso online (150 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP.
Date Issue: 2019
Appears in Collections:FCM - Tese e Dissertação

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