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Type: TESE DIGITAL
Degree Level: Doutorado
Title: Variantes funcionais computacionalmente preditas em 5'UTR humana são enriquecidas para mutações somáticas de câncer e modificações epigenéticas de histonas = Functional variants computationally predicted in human 5' UTR are enriched for cancer somatic mutation and histone epigenetic modifications
Title Alternative: Functional variants computationally predicted in human 5' UTR are enriched for cancer somatic mutation and histone epigenetic modifications
Author: Urioste, Eduardo Arcanjo, 1989-
Advisor: Line, Sergio Roberto Peres, 1963-
Abstract: Resumo: Uma das questões mais importantes da genética molecular humana é entender como variações nas sequências de DNA afetam o funcionamento dos genes e o fenótipo. Projetos epigenômicos grandes como o ENCODE e Roadmap Epigenomics geraram uma grande abundância de anotações funcionais, que servem de preditores de funcionalidade em potencial para modelos computacionais, como o CADD, DANN e FATHMM-MKL. Entretanto, a importância dessas anotações funcionais geralmente dependem do contexto genômico nas quais elas se encontram. Até o momento todos os modelos computacionais para predição de variantes funcionais não codificantes predizem para os mais diversos contextos genômicos. Muitos processos regulatórios convergem na região não traduzida 5' (5'UTR), que regula tanto a transcrição quanto a tradução. Nós apresentamos um modelo de aprendizado de máquina supervisionado capaz de predizer possíveis variantes de nucleotídeo simples (SNVs) funcionais na 5'UTR humana. Nosso modelo obteve performance superior ao modelos previamente publicados e foi usado para gerar predições para o impacto funcional de todas as posições de 5'UTR. Adicionalmente, nós caracterizamos um subconjunto estringente de prováveis SNVs funcionais através de análise de enriquecimento para mutações somáticas de câncer e diversas marcações epigenéticas. Nossos resultados mostram que tais prováveis variantes funcionais são enriquecidas para mutações somáticas de câncer e para as marcas epigenéticas H3K4me1, H3K36me3, H4K20me1, EZH2 e H3K27me3 em diversos epigenomas humanos e podem desempenhar um papel regulatório nos processos de repressão por proteínas PolyComb (PcG), splicing alternativo do transcrito e enhancers intragênicos, dentre outras funções

Abstract: One of the most prevailing questions in human molecular genetics is to understand how variations in DNA sequences affect gene function and phenotype. Large epigenomic projects like ENCODE and Roadmap epigenomics have generated abundance of functional annotations, which provide potential predictors to computational models such as CADD, DANN and FATHMM-MKL. However, the importance of these functional annotations are often dependent upon the genomic context where they are found. So far all computational models for non-coding variants make prediction for divers genomic contexts. Many particular regulatory process converge at the 5'UTR, which regulates both transcription and translation. Here we present an adaboost supervised learning model capable of predicting putative functional single nucleotide variants (SNVs) in human 5'UTR. Our model outperformed previously published models and was used for generating a genome-wide prediction of functional impact for all 5'UTR positions. We further characterized a stringent set of putative functional SNVs in conserved regions through enrichment analysis for epigenetic marks and cancer somatic SNVs. Our results show that these putative variants are enriched for cancer somatic mutations and epigenetic marks H3K4me1, H3K36me3, H4K20me1, EZH2 and H3K27me3 across diverse human epigenomes and might play a role in PcG repression, alternative splicing and intragenic enhancers, among other functions
Subject: Transcrição genética
Câncer
Epigenética
Mutação
Aprendizado de máquina
Language: Multilíngua
Editor: [s.n.]
Citation: URIOSTE, Eduardo Arcanjo. Variantes funcionais computacionalmente preditas em 5'UTR humana são enriquecidas para mutações somáticas de câncer e modificações epigenéticas de histonas = Functional variants computationally predicted in human 5' UTR are enriched for cancer somatic mutation and histone epigenetic modifications. 2017. 1 recurso online (85 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP. Disponível em: <http://www.repositorio.unicamp.br/handle/REPOSIP/331943>. Acesso em: 1 set. 2018.
Date Issue: 2017
Appears in Collections:FOP - Tese e Dissertação

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