Orientadores: Melissa Gurgel Adeodato Vieira, Paulo Cesar Pires Rosa

Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química

Resumo: O desenvolvimento de novos fármacos é um processo que pode demandar elevados investimentos e um longo tempo até que seja finalizado. Sendo assim, o principal objetivo da indústria farmacêutica, hoje, é desenvolver novas formas farmacêuticas a partir de fármacos já existentes, visando...

Resumo: O desenvolvimento de novos fármacos é um processo que pode demandar elevados investimentos e um longo tempo até que seja finalizado. Sendo assim, o principal objetivo da indústria farmacêutica, hoje, é desenvolver novas formas farmacêuticas a partir de fármacos já existentes, visando modificar sua liberação e melhorar sua eficácia terapêutica e a adesão de pacientes ao tratamento. O cetoprofeno e o naproxeno são antiinflamatórios não esteroides, amplamente empregados para o alívio de dores, mas também conhecidos por seus efeitos colaterais como irritação gástrica, náuseas e possíveis úlceras. Sendo assim, propôs-se o uso de uma blenda polimérica natural para incorporação desses fármacos, visando obter formas de liberação retardada e prolongada. A blenda foi composta basicamente por sericina, proteína extraída de casulos do bicho-da-seda Bombyx mori, e pelo polissacarídeo alginato, obtido comercialmente. A produção de partículas se baseou no processo de gelificação iônica e, em alguns casos, foram testados também diferentes agentes reticulantes covalentes, visando aprimorar a liberação dos fármacos. A melhor formulação de cetoprofeno foi obtida utilizando como matriz polimérica a blenda de sericina e alginato reticulada covalentemente pela proantocianidina (PA). Nesse caso, foi obtida eficiência de incorporação de 91,11 ± 0,53% e capacidade de carregamento de 40,49 ± 0,24%. A matriz empregada apresentou gastrorresistência e permitiu a liberação prolongada do fármaco em meio entérico, atingindo o equilíbrio em cerca de 300 min. No caso do naproxeno, apenas a blenda de sericina e alginato foi suficiente para atingir o melhor resultado, com eficiência de incorporação de 77,67 ± 1,53% e carregamento de 33,41 ± 0,66%. Nesse caso, a liberação em meio entérico foi prolongada, atingindo o equilíbrio também em cerca de 300 min. Avaliou-se a ação do processo de reticulação térmica sobre a dissolução in vitro, para ambos os fármacos. No caso do cetoprofeno foi obtido resultado inferior e no caso do naproxeno, o resultado ficou semelhante ao já obtido, evidenciando que a reticulação térmica não é indicada para o processo em estudo. As técnicas analíticas de DRX, FT-IR, MEV, MO e TG/DTG e DTA confirmaram a incorporação dos fármacos no interior das partículas, na forma de cristais, com uma fração dissolvida na matriz polimérica. Além disso, demonstrou tamanhos de partículas adequados para sistemas multiparticulados e com boa estabilidade térmica. Análises complementares de DSC e Microscopia Hot-Stage permitiram visualizar os fenômenos térmicos que ocorreram no fármaco puro e nas partículas, evidenciando o aprisionamento adequado do fármaco em seu interior. Além disso, ensaios de viabilidade celular e citotoxicidade demonstraram a biocompatibilidade das formas farmacêuticas desenvolvidas. Para o cetoprofeno, foi realizado ensaio de estabilidade acelerado e de longa duração, que comprovou que as formulações desenvolvidas são estáveis em relação à incorporação e a liberação da melhor formulação (KPA-1) também foi preservada, mesmo após armazenamento nas condições forçadas e nas condições normais de temperatura e umidade relativa.

Abstract: Developing new drugs is a process that can require high investment and a long time to complete. Thus, the main objective of the pharmaceutical industry today is to develop new pharmaceutical forms from existing drugs, aiming to modify their release and improve their therapeutic efficacy...

Abstract: Developing new drugs is a process that can require high investment and a long time to complete. Thus, the main objective of the pharmaceutical industry today is to develop new pharmaceutical forms from existing drugs, aiming to modify their release and improve their therapeutic efficacy and treatment adherence. Ketoprofen and naproxen are non-steroidal anti-inflammatory drugs, widely used for pain relief, but also known for their side effects such as gastric irritation, nausea and ulcers. Thus, it was proposed to use a natural polymeric blend for incorporation of these drugs, aiming to obtain delayed and prolonged release forms. The blend was basically composed of sericin, protein extracted from Bombyx mori silkworm cocoons, and the commercially obtained polysaccharide alginate. Particle production was based on the ionic gelation process and in some cases different covalent crosslinking agents were also tested to improve drug release. The best ketoprofen formulation was obtained using the proanthocyanidin-crosslinked sericin and alginate blend as the polymer matrix. In this case, incorporation efficiency of 91.11 ± 0.53% and loading capacity of 40.49 ± 0.24% were obtained. The matrix used presented gastro resistance and allowed the prolonged release of the drug in enteric medium, reaching the equilibrium in about 300 min. In the case of naproxen, only the sericin and alginate blend was enough to achieve the best result, with incorporation efficiency of 77.67 ± 1.53% and loading capacity of 33.41 ± 0.66%. In this case, enteric release was prolonged, also reaching equilibrium in about 300 min. The action of the thermal crosslinking process on in vitro dissolution was evaluated for both drugs particles. In the case of ketoprofen a lower result was obtained and in the case of naproxen, the result was similar to that already obtained, showing that thermal crosslinking is not indicated for the process under study. The analytical techniques of XRD, FT-IR, SEM, MO and TG/DTG and DTA confirmed the incorporation of the drugs inside the particles, as crystals, with a fraction dissolved in the polymeric matrix. In addition, it has demonstrated particle sizes suitable for multiparticulate systems with good thermal stability. Complementary analyzes of DSC and Hot-Stage Microscopy allowed visualizing the thermal phenomena that occurred in the pure drug and in the particles, evidencing the proper entrapment of the drug inside. In addition, cell viability and cytotoxicity assays demonstrated the biocompatibility of the developed dosage forms. For ketoprofen, accelerated and long-term stability assays was performed, which proved that the formulations developed are stable in relation to incorporation, and the release of the best formulation (KPA-1) was also preserved even after storage under forced conditions and under normal conditions of temperature and relative humidity.

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